Une décennie après les événements d'American Pie, toute la bande est de retour... Les jeunes hommes se réunissent le temps d’un week-end pour se remémorer leurs exploits d’antan et y puiser de nouvelles inspirations. Que la fête commence, l’heure du checkup hormonal a sonné…
La vie bien tranquille d'une petite ville de la banlieue américaine est complètement chamboulée avec l'arrivée d'une famille bien sous tous rapports, charmants avec le voisinage, proche de la perfection...