Diplômé en 1989 de l'USC School of Cinema-Television où il rencontre le compositeur John Ottman, Bryan Singer réalise son premier film en 1993, le thriller Public access récompensé aux Festivals de Sundance et Deauvile. Bryan a écrit ce film avec son ami d'enfance, Christopher McQuarrie.

Deux ans après, les deux hommes collaborent à nouveau et se font connaitre aux yeux du grand public avec Usual suspects, diabolique thriller manipulateur tourné en 35 jours pour six millions de dollars, qui révèle Kevin Spacey. Lauréat de deux Oscars (meilleur second rôle masculin et meilleur scénario original), le film est aussi nommé au César du meilleur film étranger et repris à de nombreuses reprises dans les palmarès de l'année des critiques américaines.

Toujours attaché au thème de l'identité, central dans sa filmographie, Bryan Singer signe Un élève doué en 1998 d'après une oeuvre de Stephen King et dirige pour la première fois Ian McKellen en ex-commandant SS. Mais le thème sulfureux de ce nouveau thriller, un adolescent fasciné par un voisin ancien nazi, fait fuir le public et de nombreuses critiques.

Quelques temps plus tard, le réalisateur surprend en dirigeant pour la première fois un blockbuster mettant en scène des super-héros : X-Men (2000). Bryan en profite pour diriger une nouvelle fois Ian McKellen qui se glisse cette fois dans la peau du redoutable Magneto, grand méchant de la franchise. Le film connait un succès phénoménal et le cinéaste en tourne une suite encore plus grandiose deux ans plus tard sobrement intitulée X-Men 2.

Fort du succès de ces deux films, il est un temps pressenti pour réaliser l'épisode final de la trilogie, mais il abandonne finalement la franchise pour se consacrer à la star de DC Comics, Superman. Bénéficiant d'un budget dépassant les 250 millions de dollars, Singer donne un nouveau départ au célèbre super-héros avec Superman Returns en 2006.

Après le succès mitigé des nouvelles aventures de l'homme d'acier, Bryan retourne à ses sujets de prédilection : la Seconde Guerre mondiale et le nazisme. En 2009, le metteur en scène réalise donc Walkyrie, long métrage basé sur un fait réel, le complot allemand (fomenté par Tom Cruise) visant à assassiner Adolf Hitler en 1944. Pour écrire ce film, Bryan collabore à nouveau avec Christopher McQuarrie, 14 ans après "Usual Suspects".

Les deux amis ne se quittent désormais plus ; en 2013, ils travaillent ensemble pour la quatrième fois pour Jack le chasseur de géants, adaptation du conte populaire britannique "Jack et le haricot magique". Parallèlement à la mise en scène, Bryan Singer est très actif dans la production, que ce soit pour le grand (la quasi-totalité de ses réalisations, X-Men: Le Commencement) ou le petit écran (les séries Dirty Sexy Money, Dr House).

Continuant sur la franchise X-Men, il produit et réalise les deux volets suivants de la série, X-Men : Days of future past en 2014 et X-Men: Apocalypse en 2016.