Tiffany Haddish connaît une enfance difficile : son père quitte le foyer familial lorsqu'elle a 3 ans et sa mère devient schizophrène suite à un accident de voiture quand elle en a 9. A 12 ans, elle est placée en famille d'accueil. Durant son adolescence, elle suit un stage de théâtre grâce à une assistante sociale et c'est le déclic : non seulement Tiffany aime jouer la comédie, mais elle est également douée pour cela. Ses débuts sont toutefois des plus laborieux : elle enchaîne les auditions et vit un temps dans sa voiture.
Dotée d'un sens de l'humour à toute épreuve, Tiffany ne se laisse pas abattre et s'adonne au délicat art du stand-up (notamment dans le Def Comedy Jam), tout en apparaissant furtivement dans plusieurs émissions, épisodes de séries et films comiques. Elle prend également part de 2013 à 2014 à l'émission de télé-réalité de son ami Kevin Hart, Real Husbands of Hollywood. Mais c'est en 2014 qu'elle décroche son premier rôle notable, celui de Jackie dans le soap opéra If Loving You Is Wrong créé par Tyler Perry.
L'année suivante, Tiffany Haddish trouve un autre rôle important dans The Carmichael Show, une sitcom inspirée de la vie du célèbre humoriste américain Jerrod Carmichael. En 2018, la comédienne est choisie pour jouer un personnage régulier dans la série comique The Last O.G créée par Jordan Peele et John Carcieri. Parallèlement, elle présente un temps les émissions Saturday Night Live et MTV Movie & TV Awards, tout en créant son one-man-show : Tiffany Haddish : She Ready from The Hood to Hollywood.
De plus en plus demandée, Tiffany est sollicitée au cinéma. Elle joue ainsi dans les comédies Keanu, Girls Trip, Pas si folle, Back to school ou encore Les Baronnes. Dans le très noir The Card Counter de Paul Schrader, elle campe une mystérieuse financière aidant Oscar Isaac dans sa quête de rédemption. Une prestation montrant qu'elle excelle aussi dans le registre dramatique. Puis, elle est au casting du déjanté Un talent en or massif avec Nicolas Cage et du fantastique Manoir Hanté, inspiré de l'attraction Disney.
Active côté doublage, elle prête sa voix pour La Grande Aventure Lego 2, Comme des bêtes 2 et Angry Birds : Copains comme cochons. Elle œuvre également du côté des séries animées avec Legends of Chamberlain Heights, Bob's Burgers, Tuca & Bertie et Solar Opposites. Toujours à la télévision, la native de Los Angeles trouve des rôles centraux dans la mini-série Netflix Self Made, centrée sur Madam C.J. Walker, une femme d'affaires afro-américaine, et The Afterparty, où elle incarne le Lieutenant Danner.
Laurent Schenck