Deux ans après avoir combattu le Bouffon Vert, Spider-Man, nouveau justicier new-yorkais tourmenté par son lourd secret, poursuit sa lutte contre le crime. L'homme-araignée est opposé à un redoutable ennemi : le docteur Octopus.
Après avoir été mordu par une araignée génétiquement modifiée, Peter Parker, un photographe, se découvre des pouvoirs surnaturels. Devenu Spider-Man, il engage une lutte sans merci contre le richissime industriel Norman Osborn, alias le Bouffon Vert.