Luis Mandoki étudie les Beaux-Arts à Mexico puis au San Francisco Art Institute et au London College of Printing. Durant sa formation à la London International Film School, il réalise son premier court métrage, Silent music, qui remporte un prix au Festival International du Film Amateur lors du Festival de Cannes 1976. Il retourne ensuite au Mexique afin de réaliser plusieurs courts et documentaires pour l'Instituto Nacional Indigenista et le Centro de Produccion de Cortometraje.

En 1980, Luis Mandoki remporte l'Ariel Award - l'Oscar mexicain - pour son court métrage Le Secret. Son premier long, Motel, est choisi pour représenter le Mexique en 1983 dans cinq festivals de cinéma. Mais c'est avec le drame Gaby : a true story (1987) qu'il établit sa renommée internationale. Inspiré de l'histoire vraie d'une femme écrivain paralysée et de sa relation avec son infirmière, ce film est cité aux Golden Globes et Norma Aleandro est nommée à l'Oscar de la meilleure actrice dans un second rôle.

En 1990, il dirige Susan Sarandon et James Spader dans son premier film américain, la comédie dramatique La Fièvre d'aimer. Spécialiste de la romance, Luis Mandoki traite de ce sujet soit à travers la comédie avec Born yesterday (1993), soit à travers le mélodrame avec Pour l'amour d'une femme (1994) et Une bouteille à la mer (1999). En 2001, il s'essaie au thriller en dirigeant coup sur coup Jim Caviezel et Jennifer Lopez dans Angel eyes et le quatuor Charlize Theron / Kevin Bacon / Stuart Townsend / Courtney Love dans Mauvais piège, une histoire de kidnapping qui tourne mal.