Amies depuis toujours, Maddie, Helen et Dana Sue s'épaulent alors qu'elles essaient de concilier couple, famille et carrière dans une petite ville du Sud des États-Unis.
Plus de dix ans après la fin de la série emblématique, Zoé : le mariage retrouve Zoey Brooks qui essaie toujours de comprendre la vie et l'amour, cette fois dans la vingtaine. Zoey et Chase ne se sont pas retrouvés à Hawaï cet été-là et n'ont plus eu de nouvelles l'un de l'autre depuis. Lorsque des amis proches, Quinn et Logan, annoncent qu'ils vont se marier, Zoey et Chase se retrouvent dans la fête de mariage.
Zoey Brooks est la première fille à intégrer la très célèbre Pacific Coast Academy, jusque-là uniquement peuplée de garçons. Autant dire que sa vie au sein de cet internat est loin d'être simple et monotone...
Lucy, Kit et Mimi, trois amies d'enfance qui ont évolué différemment, partent à Los Angeles, avec pour chacune un but précis. C'est au cours de ce voyage qu'elles vont redécouvrir les vraies valeurs de l'amitié.