Après avoir enseigné un temps les mathématiques, Michel Muller change complètement de cap, se lance dans la publicité et joue plusieurs one-man-show comiques sur des scènes parisiennes où son humour noir fait sensation. En 1998, il décroche son premier rôle sur grand écran dans La voie est libre et va dès lors se spécialiser dans le registre comique.

Michel Muller s'illustre dans des comédies aux tons variés : la comédie pure avec Recto verso (1998), Astérix et Obélix contre César (1999) et Les Dalton (2004), sur fond de thriller avec Comme un poisson hors de l'eau (1999), ou bien mâtinée d'action avec Taxi 2 (2000) et Wasabi (2001), son premier grand rôle, aux côtés de Jean Reno.

Occasionnellement, Michel Muller change de registre, abordant notamment la comédie dramatique (Train de vie, 1998), le film d'horreur (Promenons-nous dans les bois, 2000) et le film de cape et d'épée (Fanfan la Tulipe, 2003). En 2005, il se lance dans la mise en scène avec La Vie de Michel Muller est plus belle que la vôtre, comédie dans laquelle il jette un regard amusé sur son propre quotidien d'artiste.

En 2007, il réalise une mini-série intitulée "Hénaut Président", qu'il adapte sur grand écran cinq ans plus tard, avec Olivier Gourmet dans l'un des rôles titres. Parallèlement à ses activités derrière la caméra, il continue d'apparaître dans différentes fictions (La Grande vie en 2009, Les Petits meurtres d'Agatha Christie en 2011, etc.), et s'illustre également dans la série historique de Neil Jordan, The Borgias, sous les traits du Roi Charles VIII.