Dans le Mississippi profond, pendant la Grande Depression. Trois prisonniers enchainés s'évadent du bagne : Ulysses Everett McGill, le gentil et simple Delmar et l'éternel râleur Pete. Ils tentent l'aventure de leur vie pour retrouver leur liberté et leur maison.
Un tueur à gages répondant au nom de Léon prend sous son aile Mathilda, une petite fille de douze ans, seule rescapée du massacre de sa famille. Bientôt, Léon va faire de Mathilda une "nettoyeuse", comme lui...
Roberta, jeune bourgeoise un peu coincée du New Jersey, s'ennuie ferme dans sa luxueuse maison. Et quand elle découvre dans les petites annonces "Recherche Susan désespérément", elle décide d'enquêter pour savoir qui est cette fameuse Susan...