Les habitants de Wisteria Lane semblent mener une vie heureuse... en apparence seulement ! Car en y regardant de plus près, la réalité est bien différente. Les secrets des uns et des autres remontent peu à peu à la surface, faisant voler en éclat le vernis lisse de leur tranquille existence.
Deux voleurs de voitures. Un serrurier mexicain. Deux inspecteurs de police. Une femme au foyer et son mari, district attorney. Tous vivent à Los Angeles et ne se connaissent pas. Dans les prochaines 36 heures, leurs destins vont se croiser...
Après avoir été mordu par une araignée génétiquement modifiée, Peter Parker, un photographe, se découvre des pouvoirs surnaturels. Devenu Spider-Man, il engage une lutte sans merci contre le richissime industriel Norman Osborn, alias le Bouffon Vert.