Kansas 1880. William Munny, redoutable hors-la-loi reconverti dans l'élevage va, à la demande d'un jeune tueur, reprendre du service pour venger une prostituée défigurée par un cow-boy sadique.
Eté 1941, veille de l’invasion de l’Ukraine soviétique par les nazis. Dans un shtetl un jeune homme revenu de la ville attise les querelles entre laïcs et religieux et remet en question un mariage prévu quelques jours plus tard. Ce seront les dernières 24 heures d'un village avant sa destruction lors de l'opération Barbarossa.
Des groupes de chasseurs de nazis, dans l'Amérique des années 1970, sont en quête de justice et assoiffés de vengeance. Ils vont traquer et tuer des centaines de nazis qui, avec l'aide du gouvernement américain, ont échappé aux forces de l'ordre et ont réussi à se fondre dans la société.
Deux agents du FBI sont affectés à Warehouse 13, un entrepôt centralisant tous les objets surnaturels que le gouvernement a collecté à travers les siècles. Leur mission : récupérer d'éventuels nouveaux artefacts susceptibles de mettre en danger des individus.