Architecte de formation, Luigi Comencini s'intéresse tout d'abord au patrimoine du cinéma italien, participant à un programme de conservation des films (dont il est par ailleurs un grand collectionneur), avant de devenir scénariste (pour Lattuada et Germi) et assistant réalisateur. Il s'essaie ensuite à la réalisation avec quelques courts métrages. En 1948, il met en scène son premier long, une fiction intitulée Des nouveaux hommes sont nés. Après quelques drames (La Traite des blanches) et une version d'Heïdi réalisée en Suisse, le cinéaste connaît son premier succès avec Pain, Amour et Fantaisie (1953), une comédie légère portée par la bella ragazza Gina Lollobrigida et l'élégant Vittorio De Sica. Devant le triomphe public, Comencini réalise une suite, Pain, Amour et Jalousie.

Si le cinéaste se plaît dans la comédie de moeurs (La Belle de Rome avec Alberto Sordi, l'un de ses comédiens fétiches), il se montre tout aussi pertinent dans le drame historique (La Grande Pagaille, qui réunit Sordi et Serge Reggiani). Après avoir sacrifié à la mode des films à sketches et réalisé l'ultime volet de la saga Don Camillo (Don Camillo en Russie), Comencini s'impose définitivement comme un grand du cinéma italien avec L'Incompris (1966), un mélodrame bouleversant sur les souffrances de l'enfance. Quelques comédies plus tard (dont l'oubliable Les Russes ne boiront pas de Coca Cola !), il met en scène un somptueux Casanova (1969) et une audacieuse et rugueuse adaptation de Les Aventures de Pinocchio (à mille lieues de la joliesse de Disney), réalisée pour la télévision puis exploitée au cinéma dans une version raccourcie. Une nouvelle fois, l'enfance est au coeur du film. Comencini creusera ce thème qui lui est cher avec Eugenio (1980) et Un enfant de Calabre (1987).

En 1972, Comencini livre un modèle de comédie satirique, L'Argent de la vieille, une charge du rare virulence contre les injustices de classes emmenée par un casting impeccable (Bette Davis, Joseph Cotten, Alberto Sordi, Silvana Mangano). A la fin des années 70, le cinéaste, en pleine possession de ses moyens, signe quelques-uns de ses plus grands films. Sa filmographie s'enrichit alors de drames sociaux acerbes (Un Vrai crime d'amour) à l'humour grinçant (La Femme du dimanche), mais également de comédies d'anthologie (le choral Grand embouteillage).

Si les années 80 marquent le déclin de sa carrière (avec notamment l'échec de La Bohème), elles réservent encore de belles surprises (l'émouvante Storia, le nostalgique Joyeux Noël, Bonne Année). Après une dernière réalisation (Marcellino), Comencini prend sa retraite. Ses deux filles, Comencini et Cristina, également scénaristes et réalisatrices, prennent alors le relai...