Fils d'un ingénieur et d'une femme de ménage, Johnny Depp se passionne pour la musique en assistant à un spectacle de gospel. Il rejoint alors le groupe The Flame, qui devient The Kids, et fait la première partie de la tournée d'Iggy Pop. Deux ans plus tard, les musiciens se rendent à Los Angeles, mais la formation ne remporte pas le succès escompté. C'est à cette période que Depp fait la connaissance de Nicolas Cage, qui lui fait rencontrer son agent. Il obtient ainsi un petit rôle dans Les Griffes de la nuit (1984) de Wes Craven.

Johnny Depp s'inscrit ensuite au Loft Studio de Los Angeles pour suivre des cours de comédie. Une fois sorti de l'école, il est enrôlé chez les marines de Platoon, puis connaît la célébrité avec le lancement, en 1987, de la série 21 jump street. Sa carrière lancée, il choisit de rompre avec l'image véhiculée par la télévision, celle d'un jeune acteur pour midinettes, en jouant sous la direction de John Waters dans le satirique Cry-baby (1990). A partir de ce film, l'acteur ne cessera d'être en marge, incarnant régulièrement des personnages décalés et hors-normes. Toujours en 1990, en interprétant Edward aux mains d'argent, il entame avec le réalisateur Tim Burton une fructueuse collaboration qui se poursuivra avec Ed Wood (1994), Sleepy hollow, la légende du cavalier sans tête (1999), Charlie et la chocolaterie (2004), Les Noces funèbres (2005), film d'animation pour lequel il prête sa voix, et la comédie musicale Sweeney Todd (2008).

Prenant quelque peu ses distances vis-à-vis de l'industrie hollywoodienne, Johnny Depp collabore avec des cinéastes aussi talentueux que Emir Kusturica (Arizona dream, 1992), Lasse Hallström (Gilbert Grape, 1993 ; Le Chocolat, 2001) ou encore Jim Jarmusch (Dead man, 1995). Fort de cette expérience, il passe à la réalisation en 1997 avec The Brave, qui ne remportera pas le succès escompté, et ce malgré la présence au générique de son ami Marlon Brando. De retour devant la caméra, il s'éloigne des personnages romantiques et poétiques pour jouer les flics infiltrés dans la mafia dans Donnie Brasco (1997), les journalistes déjantés dans Las Vegas parano (1998), les chercheurs de livres rares en proie au fantastique dans La Neuvième porte (1999) ou les trafiquants de drogue dans Blow (2001).

Malgré l'échec du thriller Intrusion (1999) et l'abandon du tournage chaotique de L'Homme qui tua Don Quichotte, film inachevé de Terry Gilliam qui donnera naissance au documentaire Lost in la Mancha (2003), le charismatique Johnny Depp garde la confiance des studios. Prédisposé à interpréter des films à costumes comme From Hell (2002), Neverland (2004) et Rochester, le dernier des libertins (2006), il renoue avec le succès grâce à l'ultra rentable quadrilogie Pirates des Caraïbes (2003-2011), faisant de l'incontournable pirate Jack Sparrow l'un des personnages les plus marquants du cinéma grand public.

Malgré ce succès colossal, l'acteur n'oublie pas ses amis et joue ainsi les chapeliers fous pour Tim Burton dans Alice au Pays des Merveilles ainsi que l'une des incarnations de Tony dans L'Imaginarium du Docteur Parnassus de Terry Gilliam.

Acteur caméléon, il aime changer de registre et apparaît dans le polar Public Enemies de Michael Mann (dans lequel il incarne le célèbre gangster John Dillinger). En 2010, il est manipulé par Angelina Jolie dans le thriller The Tourist, puis prête sa voix, l'année suivante, au caméléon Rango dans le film de Gore Verbinski, avant de retrouver, toujours en 2011 et treize ans après Las Vegas parano, l'univers de l'écrivain Hunter S. Thompson pour le déjanté Rhum Express. Avec le vampire Barnabas de Dark Shadows (2012), Johnny Depp ajoute encore un personnage loufoque à sa filmographie. Dans ce long métrage, tandis que son personnage découvre le monde des vivants, l'acteur retrouve Burton pour leur huitième collaboration.

En 2013, l'année de ses 50 ans, le comédien retrouve une fois de plus Gore Verbinski pour les besoins de l'atypique western Lone Ranger, une grosse production dont le budget avoisine les 250 millions de dollars mais qui se solde par un gros échec financier. Ses films suivants, Transcendance, Charlie Mortdecai et Strictly Criminal peinent eux aussi à trouver leur public. Depp retrouve ensuite deux personnages qui ont fait des merveilles au box office : Le Chapelier Fou (Alice de l'autre côté du miroir, 2016) et Jack Sparrow (Pirates des Caraïbes 5, 2017). Il poursuit au rayon blockbusters en jouant le grand méchant Grindelwald dans Les Animaux Fantastiques et Les Crimes de Grindelwald, dérivés de la franchise Harry Potter.

Johnny Depp goûte aussi à l'univers d'Agatha Christie avec Le Crime de l'Orient-Express réalisé par Kenneth Branagh, et se glisse dans la peau du photographe et journaliste William Eugene Smith dans le biopic Minamata. En 2023, il incarnera ni plus ni moins que Louis XV dans Jeanne du Barry de Maïwenn.

Depuis 2016, Depp est au coeur d'une bataille judiciaire contre son ex-femme Amber Heard, dans laquelle ils s'accusent mutuellement de violences et de diffamation. Ce conflit très médiatisé pousse Warner à le remplacer (par Mads Mikkelsen) dans Les Animaux Fantastiques 3. De même, il n'est pas du tout certain qu'il reprenne son personnage culte dans un éventuel Pirates des Caraïbes 6. Au terme d'un long procès, Amber Heard est reconnue coupable de diffamation contre Johnny Depp, et condamnée à lui verser 15 millions de dollars de dommages et intérêts. Même si l'acteur apparaît comme le grand gagnant, il devra payer deux millions de dollars à son ex-femme.