Meredith Grey, fille d'un chirurgien très réputé, commence son internat de première année en médecine chirurgicale dans un hôpital de Seattle. La jeune femme s'efforce de maintenir de bonnes relations avec ses camarades internes, mais dans ce métier difficile la compétition fait rage...
Après avoir échoué à se réconcilier avec les deux hommes de sa vie, le Dr Addison Montgomery quitte l'hôpital du Seattle Grace pour Los Angeles. Elle y retrouve des amis et intègre une clinique spécialisée dans la fertilité et la médecine parallèle.
A 35 ans, la vie jusque-là parfaite de Frances, écrivain à San Francisco, prend un tour inattendu. Son récent divorce la laisse déprimée, incapable d'écrire. Sa meilleure amie croit qu'elle ne s'en remettra pas et la convainc de partir en Toscane...
Chaque épisode met en scène une paire d'individus. Le téléspectateur peut alors observer la complexité des interactions humaines et les drames qu'elle comporte.