A la suite d'un drame familial, Fenix, petit mime d'un cirque de Mexico, est enfermé dans un hôpital psychiatrique. Huit ans plus tard, il retrouve sa mère. Le cirque n'existant plus, ils errent dans la ville, représentant une pantomime qui se prolonge tragiquement dans leur vie quotidienne, pour le grand malheur de Fenix.
"M'étant séparé de mon moi illusoire, j'ai cherché désespérément un sentier et un sens pour la vie." Cette phrase définit parfaitement le projet biographique d'Alexandro Jodorowsky : restituer l'incroyable aventure et quête que fut sa vie.
Dans l’effervescence de la capitale chilienne Santiago, pendant les années 1940 et 50, « Alejandrito » Jodorowsky, âgé d’une vingtaine d’années, décide de devenir poète contre la volonté de sa famille. Il est introduit dans le cœur de la bohème artistique et intellectuelle de l’époque...
Hors-la-loi, El Topo défie pour l'amour d'une femme les Quatre Maîtres du Désert. Les ayant vaincus, sa conscience s'élève jusqu'à ce que sa femme le trahisse. Sa nouvelle vie d'homme saint commence alors.