A la Nouvelle-Orléans, le détective Danny Fisher apprend que sa petite amie a été kidnappée par l'un de ses pires ennemis et qu'il devra surmonter douze terribles épreuves pour espérer la retrouver saine et sauve...
Leonard, Sheldon, Howard et Raj sont incollables sur les sciences, les comics et les jeux vidéos. L'arrivée de la superbe voisine, Penny, va les obliger - certains plus que d'autres - à s'intéresser davantage à la vie "réelle" et aux relations humaines.