Diplômé de la prestigieuse université School of Cinema and Television, Matthew Weiner éprouve néanmoins quelques difficultés à percer dans le show-business. C’est au milieu des années 90 que le jeune homme réalise et produit son premier long-métrage What Do You Do All Day?. En 1997, il signe deux épisodes de la sitcom Une fille à scandales et se spécialise alors dans l’écriture audiovisuelle. Deux ans plus tard, le novice rejoint l’équipe scénaristique de Becker à partir de la saison 2, avant de s’investir dans la production au cours des saisons suivantes. Parallèlement, Matthew Weiner conçoit le pilote de Mad Men et le soumet au créateur David Chase. Ce dernier, impressionné par son talent, le recrute sur sa série phénomène Les Soprano en 2004. Aux côtés de ses collègues, le jeune homme se voit ainsi auréolé du Producer Guild Award et du Writer Guild Award dans la catégorie Meilleure série dramatique.
En 2007, lorsque Les Soprano touche à sa fin, Matthew Weiner retravaille le concept de Mad Men, qui se déroule dans le milieu de la publicité à New York dans les années 60. Après avoir essuyé les refus de HBO et Showtime, son projet voit finalement le jour grâce à la chaîne câblée AMC. Sa carrière prend alors un tournant fondamental puisque la série remporte un immense succès public et critique, notamment pour son authenticité historique et son style visuel. Celle-ci lui permet de remporter l’Emmy de la Meilleure série dramatique, ainsi que celui du Meilleur scénario à trois reprises. Entre temps, le showrunner prête sa voix à un homme d’affaires en tant que guest dans Les Simpson, puis présente sa comédie Amis pour la vie au Festival International du Film de Toronto. En 2015, Mad Men atteint sa septième et ultime saison, ce qui permet à son créateur d’être membre du jury lors du 65ème Festival de Berlin, sous la présidence du cinéaste Darren Aronofsky. Matthew Weiner passe ensuite derrière la caméra le temps d’un épisode d’Orange is the New Black. Suite à la publication de son premier roman, intitulé "Heather, the Totality, Little, Brown and Company" ("Heather, par-dessus tout" en VF), dont l’histoire sombre égratigne le mariage, la parentalité et les rapports de classe dans l’Amérique contemporaine, il s’attèle, dès 2018, à sa nouvelle création télévisuelle : The Romanoffs. Chaque épisode, diffusé sur la plateforme Amazon Prime Video, est centré sur une personne persuadée d’être un(e) descendant(e) de la célèbre famille royale russe éponyme.
L. Peronne