Leonard, Sheldon, Howard et Raj sont incollables sur les sciences, les comics et les jeux vidéos. L'arrivée de la superbe voisine, Penny, va les obliger - certains plus que d'autres - à s'intéresser davantage à la vie "réelle" et aux relations humaines.
La vie d'un riche célibataire est bouleversée lorsque son frère divorcé et son neveu de 10 ans débarquent dans sa propriété de Malibu. Malgré leurs différences, les deux frères décident de co-habiter pour offrir un foyer au jeune Jake.