Né de parents jamaïquains, Delroy Lindo grandit en Grande-Bretagne, avant de s'installer à Toronto, puis un peu plus tard aux Etats-Unis. Il y suit des études théâtrales à l'American Conservatory Theater de San Francisco. Après quelques apparitions dans des séries et des téléfilms au début des années 80, mais aussi au cinéma où il obtient un petit rôle dans la comédie Find The Lady (1976) et More American Graffiti, il disparaît des plateaux pour retrouver la scène pendant près de dix ans, notamment à Broadway.

En 1992, il signe un retour marquant devant la caméra de Spike Lee dans Malcolm X où il joue Archie, une interprétation qui lui vaut de nombreuses récompenses. Il retrouve le cinéaste militant à trois occasion : en 1994 dans Crooklyn et en 1995 dans Clockers. Lindo fait partie, l'année suivante, du trio de choc de Get Shorty aux côtés de Gene Hackman et Danny DeVito que dirige Barry Sonnenfeld. Deux années de suite, il tourne avec Keanu Reeves en 1996 et 1997 dans Feeling Minnesota et L'Associé du diable. Son physique, massif (il mesure 1m93) y fait merveille, ainsi que son autorité naturelle. Un charisme qui le pousse aussi vers des rôles virils, tels celui du général Wheeler dans Le Dernier château, où il donne la réplique à Robert Redford et James Gandolfini.

Delroy Lindo affronte par deux fois la star des films d'action Jet Li dans Roméo doit mourir en 2000 et dans The One (2001) de James Wong. Cette même année, il retrouve le tiercé gagnant de Get Shorty dans Braquages sous la direction de David Mamet. Après avoir passé des aventures mouvementées au Sahara en compagnie de Matthew McConaughey, il est sollicité par Tony Scott pour tourner Domino (2005), qui retrace le parcours de Domino Harvey, fille de l'acteur Laurence Harvey, qui passa du métier de mannequin à celui de chasseuse de primes. En 2009, délaissant provisoirement le registre des films survitaminés, il prête pour la première fois sa voix à un film d'animation : Là-haut, des studios Pixar.