Dans le New York de 1958, Miriam “Midge” Maisel a tout ce dont elle peut rêver : un mari parfait, 2 enfants et un appartement élégant dans l'Upper West Side. Mais sa petite vie parfaite prend un virage inattendu lorsqu'elle se découvre un talent pour le stand-up.
Dans cette version alternative de l’histoire de la royauté anglaise durant laquelle, Edward, fils d’Henry VIII ne meurt pas de la tuberculose et Lady Jane Grey et son mari Guildford, ne sont pas décapités, la brillante Lady Jane se retrouve couronnée reine du jour au lendemain et devient donc la cible de malfaiteurs qui veulent son trône… et sa tête.
Megan est pom-pom girl et a un petit ami. Seulement voilà, il se pourrait bien qu’elle soit lesbienne. Ses parents décident donc de l’envoyer en école de «réorientation sexuelle» afin qu’elle réapprenne l’hétérosexualité. Là-bas, elle rencontre la belle Graham...
Dot, une jeune femme sourde et muette, s'en va vivre chez son parrain, sa marraine et leur fille. La nouvelle venue ne va pas tarder à se rendre compte que les choses ne tournent pas très rond au sein de cette petite famille...