Passionnée de théâtre depuis le lycée, Frances McDormand sort diplomée du Bethany College de Virginie puis de la prestigieuse Yale School of Drama et enchaîne, dès le début des années 80, avec sa première apparition télévisée dans la série Hill Street Blues. Installée à New York, la jeune actrice partage un appartement avec l'actrice Holly Hunter, qui lui présente le réalisateur Joel Coen, à la recherche de l'actrice qui interprétera le rôle féminin de son premier film. C'est ainsi que Frances McDormand incarne l'infidèle Abby dans Sang pour sang. La même année, elle épouse le cinéaste qui fait d'elle l'actrice principale des films qu'il signe avec son frère Ethan : Arizona Junior, Miller's Crossing, The Barber et surtout Fargo en 1996, dans lequel elle interprète - accent du Minnesota compris- une femme flic déterminée... et enceinte jusqu'aux oreilles. Cette composition haute en couleurs lui vaut l'Oscar de la meilleure actrice.

Mais Frances McDormand a été très tôt sollicitée par d'autres réalisateurs, qui ont su exploiter diverses facettes de son talent : la comédienne tourne en effet aussi bien dans des divertissements (Darkman de Sam Raimi en 1990) que dans des thrillers politiques tels que Hidden Agenda de Loach, Rangoon de Boorman ou Mississippi burning d'Alan Parker -avec à la clé une nomination à l'Oscar du Meilleur second rôle. L'actrice se fait d'ailleurs souvent remarquer en interprétant, avec un punch et une fantaisie irrésistibles, des personnages secondaires. Mère inquiète dans Presque célèbre (pour lequel elle obtient une nouvelle citation à l'Oscar en 2001), maîtresse de Michael Douglas dans Wonder Boys et de Tim Robbins dans Short Cuts d'Altman, cette anti-star, qui retourne régulièrement sur les planches, tient tête à Robert De Niro dans le polar Père et flic.

Au cours de l'année 2006, Frances McDormand joue aux côtés de Charlize Theron à deux reprises : d'abord dans Aeon Flux, film de science fiction dans lequel elle livre une interprétation aux antipodes de ce qu'elle a l'habitude de faire, puis dans le drame L'Affaire Josey Aimes de Niki Caro. Habituée à travailler avec les plus grands, elle se retrouve ensuite sur le plateau de la romance Friends With Money, où elle donne la réplique à Jennifer Aniston et Joan Cusack. 2008 marque le retour aux sources pour Frances McDormand puisqu'elle tient pour la sixième fois l'un des rôles principaux du film des frères Coen ; dans la comédie déjantée Burn After Reading, elle joue la patronne d'une salle de gym, aux côtés de Brad Pitt, George Clooney et John Malkovich.

L'année suivante, l'actrice fait un bond dans l'histoire puisqu'on la retrouve dans un rôle de gouvernante au lendemain de la Seconde Guerre Mondiale, dans Miss Pettigrew Lives for a Day, rôle pour lequel elle côtoie Amy Adams. En 2011, Frances McDormand joue de sa notoriété et s'amuse à se battre contre des robots dans le blockbuster de Michael Bay, Transformers 3 - La Face cachée de la Lune, pour lequel elle retrouve John Turturro, un autre acteur adepte des films des frères Coen. C'est aussi en 2011 qu'on la retrouve dans le film de l'italien Paolo Sorrentino, This Must Be the Place, road-movie sur un ancien rockeur, interprété par Sean Penn, parti venger son père.

L'année suivante, Frances tourne sous la direction de Wes Anderson dans Moonrise Kingdom puis donne la réplique à Matt Damon dans Promised Land de Gus Van Sant. L'actrice fait un détour par le petit écran en 2014 dans la mini-série Olive Kitteridge, qui raconte les petits secrets et les grandes tragédies des habitants d'un village côtier de la Nouvelle Angleterre.

En 2016, Frances tourne à nouveau sous la direction des frères Coen dans Ave, César, puis tient l'année suivante la vedette du primé 3 Billboards, les panneaux de la vengeance de Martin McDonagh, où elle campe une femme qui cherche à trouver l'assassin de sa fille. L'artiste n'hésite par ailleurs pas à donner de la voix dans des films d'animation comme Le Voyage d'Arlo ou L'île aux chiens. En 2020, elle trouve l'un des rôles les plus marquants de sa carrière dans Nomadland, road movie mélancolique où elle joue une sexagénaire qui, après avoir tout perdu lors de la crise de 2008, erre à travers l'Ouest américain à bord de son van. Ce drame salué par la critique obtient plusieurs prestigieuses récompenses, dont l'Oscar de la Meilleure actrice pour Frances McDormand. C'est la troisième fois que la comédienne remporte une statuette dans cette catégorie.