Hors-la-loi, El Topo défie pour l'amour d'une femme les Quatre Maîtres du Désert. Les ayant vaincus, sa conscience s'élève jusqu'à ce que sa femme le trahisse. Sa nouvelle vie d'homme saint commence alors.
Un avant-poste reculé au fin fond de la Patagonie, en 1882, durant la prétendue « Conquête du désert », une campagne génocidaire contre la population indigène de la région. Les actes de sauvagerie se multiplient de tous côtés.