1875, Nouveau-Mexique. Will Kane, le shérif de Hadleyville, une calme petite bourgade, vient de mettre un terme à ses fonctions pour enfin épouser la jeune Amy. Le couple est sur le point de quitter les lieux. C'est alors que Kane apprend la libération de Frank Miller, qu'il a autrefois fait condamner...
En 1854, trois femmes ayant perdu la raison sont confiées à Mary Bee Cuddy, une pionnière forte et indépendante originaire du Nebraska. Sur sa route vers l’Iowa, où ces femmes pourront trouver refuge, elle croise le chemin de George Briggs, un rustre vagabond qu’elle sauve d’une mort imminente.