Blade et les vampires, ses anciens ennemis, doivent unir leurs forces pour faire face à une nouvelle menace : Jarek Nomak, le détenteur d'un virus hautement contagieux et mortel, et ses Reapers, créatures obéissant à ses ordres.
En 1890, Frank T. Hopkins, un agent du "Pony Express", envisage de participer avec son fidèle étalon Hidalgo à une prestigieuse course de chevaux qui se déroule dans un émirat arabe.
Au 17e siècle, le capitaine Barbossa enlève la fille du gouverneur de Port Royal. Will, l'ami de celle-ci, se joint à Jack, un aventurier, pour se lancer aux trousses du capitaine. Mais il ignore qu'une malédiction frappe Barbossa et ses pirates...