Tucker et Dale sont deux gentils péquenauds venus se ressourcer en forêt. Ils y rencontrent des étudiants venus faire la fête. Suite à un quiproquo entraînant la mort d’un des jeunes, ces derniers pensent que Tucker et Dale sont des serial killers qui veulent leur peau...
A Lake Victoria, ville pittoresque de l'Arizona et destination préférée des étudiants pendant les vacances de printemps. Lorsqu'un tremblement de terre fissure le fond du lac et qu'une brèche s'ouvre, des piranhas affamés s'y engouffrent...