Sur la côte adriatique, le corps inanimé d'un homme est repêché par des marins. Ce dernier a miraculeusement survécu à ses blessures, mais il ne se souvient plus de rien. Pour découvrir son identité, il doit se rendre à Zurich...
Après avoir été mordu par une araignée génétiquement modifiée, Peter Parker, un photographe, se découvre des pouvoirs surnaturels. Devenu Spider-Man, il engage une lutte sans merci contre le richissime industriel Norman Osborn, alias le Bouffon Vert.
En 1846, dans le quartier de Five Points, à New York, Père Vallon, leader des Dead Rabbits, est assassiné par le sanguinaire Bill le Boucher, qui dirige les Native Americans. Seize ans plus tard, Amsterdam Vallon revient venger la mort de son père.
Dans la cité futuriste de Libria, les émotions n'existent plus, supprimées par l'absorption quotidienne d'une drogue anti-anxiété qui rend les gens plus heureux et plus productifs. John Preston, privé de sa dose, va se révolter contre ce système.