Charlie et Eli Sisters évoluent dans un monde sauvage et hostile, ils ont du sang sur les mains : celui de criminels, celui d'innocents... Ils n'éprouvent aucun état d'âme à tuer. C'est leur métier. Charlie, le cadet, est né pour ça. Eli, lui, ne rêve que d'une vie normale. Ils sont engagés par le Commodore pour rechercher et tuer un homme.
La ballade de Buster Scruggs est un western d'anthologie en six volets mettant en scène les légendes du Far West. Chaque chapitre est consacré à une histoire différente de l'Ouest américain.