Jean-Pierre Melville a failli tourner son Deuxième souffle deux ans plus tôt, avec Serge Reggiani dans le rôle tenu par Lino Ventura et Simone Signoret dans celui de Christine Fabrega. Face à Jean-Paul Belmondo dans Le Doulos, Reggiani avait déjà tourné avec Melville qui retrouvera par ailleurs Lino Ventura et Paul Meurisse trois ans plus tard pour L'Armee des ombres.
Le Deuxième souffle est tiré d'un roman de José Giovanni, intitulé Un Règlement de comptes. On doit à cet écrivain de nombreux ouvrages adaptés au cinéma, comme Classe tous risques ou Les Grandes gueules, ainsi que quelques réalisations, comme Dernier domicile connu notamment.
On peut apercevoir dans le bureau de Paul Ricci des gravures de Napoléon, Jean-Pierre Melville justifiant ce choix par le fait que Raymond Pellegrin avait obtenu une dizaine d'années auparavant le rôle de Napoléon dans le film éponyme de Sacha Guitry grâce aux photos que le réalisateur avait fait du comédien en prévision d'un film qu'ils ne firent finalement jamais.