The Indian runner est le premier film réalisé par Sean Penn après dix-sept ans de métier d'acteur. Deux ans après, il retrouve Viggo Mortensen pour jouer à ses côtés dans L' Impasse, et ne se remet à la réalisation que quatre ans plus tard pour Crossing Guard. Sean Penn dirige également Dennis Hopper dans le film, qui lui-même l'avait dirigé dans Colors.
C'est le dernier film dans lequel l'actrice Sandy Dennis joue avant de décéder en 1992.
Sean Penn a découvert Viggo Mortensen dans le film Fresh Horses. Il a aimé les traits anguleux de l'acteur qui donnent une sévérité à sa beauté, et a pensé que ce serait parfait pour le rôle de Frank. Le réalisateur lui a envoyé le scénario tandis que celui-ci jouait dans Young Guns 2 dans l'Arizona et a pris l'avion pour l'y rencontrer. L'acteur a accepté d'interpréter le premier rôle, puis Sean Penn, David Morse et Viggo Mortensen ont commencé à répéter la scène centrale dans un bar pendant deux semaines. Le réalisateur avait fait construire le bar dans un gymnase, ce qui a permis aux acteurs de décompresser en marquant des paniers pendant les pauses. En faisant le film, Sean Penn a estimé que "la bonté inhérente" de Viggo Mortensen était trop visible et le fit travailler avec un membre du club de moto Hells Angels que le réalisateur connaissait, pour acquérir un degré de nervosité nécessaire au personnage.
Le tatouage de prisonnier que porte le personnage de Viggo Mortensen sur le cou est "Christene". Ceci était une façon de rendre hommage à la femme de l'acteur de l'époque, et au chanteur de punk Exene Cervenka, dont le vrai nom est Christene. Un second tatouage représente les mots "mam" et "pap" se croisant. Il porte aussi sur sa peau un aigle étendant ses serres sur sa poitrine, une araignée, et un crâne d'animal.