La romance La Main au collier se devait de réunir deux comédiens qui excellent dans ce genre : Diane Lane (Le Choix d'une vie et Sous le soleil de Toscane) et John Cusack qui a tour à tour séduit à l'écran Catherine Zeta-Jones dans High fidelity (2000), Julia Roberts dans Couple de stars (2001) ou encore Kate Beckinsale dans Un amour à New York (2002).
La Main au collier est adapté du roman Must love dogs de Claire Cook. Cet auteur a débuté sa carrière en 2000 avec l'ouvrage Ready to fall et a également signé le best-seller Multiple choice, distingué, tout comme Must love dogs, par plusieurs grandes associations et institutions littéraires, dont le Book-of-the Month Club et la Literary Guild.
Le réalisateur de La Main au collier, Gary David Goldberg, est surtout connu pour son travail à la télévision. Il a créé en 1982 Family ties, la série qui lança Michael J. Fox (et qui fut diffusée en France sous le titre Sacrée famille) et, en 1996, Spin city. La Main au collier est son deuxième long métrage après Mon père avec Jack Lemmon.
Avant le tournage, Gary David Goldberg confia le scénario à John Cusack en l'encourageant à changer certains traits de son personnage et à ajouter des lignes de dialogue. Quelle ne fut pas la surprise du réalisateur, lorsque quelques jours plus tard il reçut de la part de l'acteur zélé 35 pages de nouveaux dialogues pour son rôle.
Le chien du film, Mère Theresa, fut en fait joué par deux Terre-Neuve de six mois, Molly et Maeve, qui furent adoptés par Gary David Goldberg une fois le tournage terminé.