Le scénario écrit par Alfred Hitchcock et Ernest Lehman s'inspire d'une affaire d'espionnage d'après-guerre : l'affaire Galindez, professeur exilé à New-York, enlevé en pleine rue.
Alfred Hitchcock n'eut pas la permission de tourner à l'intérieur du bâtiment des Nations Unies à New-York. Pour tout de même réussir à avoir des images, il utilisa une caméra dissimulée. Ou par exemple, pour le plan d'entrée de Cary Grant dans le bâtiment, Hitchcock se trouvait de l'autre côté de la rue. On peut d'ailleurs apercevoir un homme se retournant au passage de Cary Grant, reconnaissant le célèbre acteur.
Alfred Hitchcock serait-il fourbe ? Conscient que James Stewart voulait absolument incarner le héros de La Mort aux trousses, le réalisateur (qui lui préférait Cary Grant) a attendu que l'acteur soit engagé sur un autre projet avant de lui proposer le rôle, sachant que la star n'aurait pas d'autre choix que de décliner l'offre !
Durant la fameuse scène de poursuite dans les champs de maïs, le personnage se retrouve traqué par un hélicoptère. Problème : l'ombre de l'hélicoptère ne se reflète jamais au sol ! Une maladresse qui met en lumière le trucage.
Pendant le tournage de la scène finale sur le Mont Rushmore, la partenaire de Cary Grant, Eva Marie Saint, a découvert avec stupéfaction que l'acteur facturait ses autographes à ses fans !
La star d'Hollywood Cary Grant a dans un premier temps refusé de tenir le rôle principal de Roger Thornhill. A 55 ans, il estimait être trop âgé pour le personnage.
Comme dans tous ses films, Alfred Hitchcock fait une brève incursion dans une scène. Ici, il loupe son bus dont les portes se ferment juste devant lui à la troisième minute du film.
En plus de recevoir un salaire de 450 000 $, Cary Grant percevait un pourcentage sur les recettes du film. Il reçut également une indémnisation de 315 000 $ liée aux neuf semaines de tournage supplémentaires qui n'avaient pas été prévues par la production.
La séquence dans laquelle on voit une station de train a été tournée au New York City's Grand Central Terminal. Parmi les spectateurs lors du tournage de cette scène, se trouvaient les futurs réalisateurs George A. Romero et Larry Cohen.
Jessie Royce Landis qui jouait la mère de Cary Grant dans La Mort aux trousses n'avait que sept ans de plus que lui dans la vie réelle.