A l'origine du projet, c'est John Ford qui devait réaliser Chasse à l'homme. Ce film lui aurait permis de retravailler avec son scénariste attitré Dudley Nichols.
Bien que Fritz Lang ait répété ne pas avoir travaillé le scénario, Chasse à l'homme apparaît comme un de ses films les plus personnels. C'est d'ailleurs son premier film anti-nazi, précédant Les Bourreaux meurent aussi, Le Ministère de la peur / Espions sur la Tamise et Cape et poignard. Fritz Lang, dont la mère est juive, a en effet pris de nombreuses fois positions contre le nazisme dans ses films. Il a fui l'Allemagne nazie après que Joseph Goebbels, ministre nazi de la propagande, lui ait proposé la direction de la propagande cinématographique nazie.
Lorsque le film a été réalisé, les États-Unis n'étaient pas encore impliqués dans la Seconde Guerre Mondiale. De nombreux studios hollywoodiens étant pour l'engagement des États-Unis dans le conflit, plusieurs films ont illustré cette tendance à la fin des années 1930 et au début des années 1940. Chasse à l'homme en fait partie, ainsi que Un Yankee dans la R.A.F. (1941), Correspondant 17 (1940), La Tempête qui tue (1940), Confessions d'un espion nazi (1939) et Sergent York (1941).
Malgré le réquisitoire implacable contre les nazis que semble être Chasse à l'homme, Fritz Lang a affirmé lors de la sortie du film : « Chasse à l'homme n'est pas un film de propagande mais un film d'aventures sur un arrière-plan de nazisme, avec la Gestapo dans le rôle des chasseurs. »
Chasse à l'homme est la 1ère collaboration entre l'actrice Joan Bennett et Fritz Lang. Elle devient l'actrice fétiche du réalisateur puisqu'ils se retrouvent par la suite dans La Femme au portrait (1944), La Rue rouge (1945) et Le Secret derrière la porte (1948).