Léo en jouant "Dans la compagnie des hommes" a été présenté en Sélection Officielle au Festival de Cannes 2003. Il a fait l'ouverture de la section Un Certain Regard, avec la mention "rough cut", qui signifie que le film n'a pas été projeté dans son montage définitif.
L'un des aspects qui a retenu l'attention du cinéaste dans la pièce de théâtre d'Edward Bond, c'est sa parenté inattendue avec un certain cinéma américain : "A l'origine, c'est une pièce du plus shakespearien des auteurs anglais contemporains. Elle scrute les allées sombres du pouvoir, et l'on y retrouve étonnamment la marque du cinéma américain des années 70. Un cinéma peuplé d'hommes tout entier occupés à défier des appareils occultes : Les Hommes du president, French Connection Les Trois jours du Condor, Network, Main Basse sur la télévision, Marathon man... pour que soit enfin démasqué un coupable. C'est précisément cette rencontre entre le théâtre et la série B - comme une caisse de résonance offerte par le film noir à l'art le plus politique - que j'ai eu envie d'orchestrer , explique le cinéaste.
Après avoir montré l'éclosion d'une comédienne dans Esther Kahn, Arnaud Desplechin s'intéresse de nouveau au monde du théâtre et au travail de l'acteur dans ce film inspiré d'une pièce d'Edward Bond.
En 2002, Arnaud Desplechin travaillait sur le film Rois et reine, dont le tournage a dû être retardé pour des problèmes de financement. Il a donc décidé de se lancer dans un projet moins coûteux, en attendant de pouvoir réaliser ce film. C'est ainsi qu'est né Léo en jouant "Dans la compagnie des hommes"
Le film s'est tout d'abord appelé Dans la compagnie des hommes. Puis, lors de sa projection à Cannes en 2003, il est devenu "En jouant "Dans la compagnie des hommes ". Ce titre a été de nouveau rallongé, et le film qui sort aujourd'hui s'intitule Léo en jouant "Dans la compagnie des hommes".
S'il s'inspire d'une oeuvre du dramaturge Edward Bond, le réalisateur fait également référence à William Shakespeare, notamment avec le personnage d' Ophélie, que joue Anna Mouglalis. Ce personnage féminin n'existe pas dans la pièce de Bond, il a été ajouté par Arnaud Desplechin. L'auteur d'Hamlet avait déjà inspiré un film sur le métier d'acteur, Looking for Richard d'Al Pacino. On peut voir dans Léo en jouant "Dans la compagnie des hommes" un hommage à un autre film dans lequel il est question de théâtre, Jean Renoir. En effet, le personnage interprété par Jean-Paul Roussillon s'appelle André Jurieux, comme l'aviateur du film de Jean Renoir.
Pour ce film qui raconte les répétitions d'une pièce de théâtre, Arnaud Desplechin a fait appel à trois comédiens qui ont derrière eux une longue carrière théâtrale : Jean-Paul Roussillon, Sociétaire honoraire de la Comédie-Française vu sur grand écran dans Une hirondelle a fait le printemps et Mischka (il y jouait le rôle-titre), Wladimir Yordanoff, qui a participé au film Le Goût des autres, et Bakary Sangare, connu pour son travail sur les planches avec Peter Brook et héros de Samba Traore d'Idrissa Ouedraogo.
Léo en jouant "Dans la compagnie des hommes" est une adaptation théâtrale qui présente l'originalité de montrer au spectateur des scènes de répétitions de la pièce. Le cinéaste revient sur les différents formats dans lesquels ont été tournées les scènes du film selon leur contenu : " Formellement, le film a choisi de ne cacher ni le théâtre, ni sa propre fabrication. Il mêle donc dans un seul et même élan narratif, et toujours au service de l'intrigue, essais de casting et travail de répétition avec les comédiens, filmés en vidéo, et tournage en situation, en 35 mm. Le film bénéficie ainsi de vitesses différentes, d'accélérations soudaines et d'ellipses énormes, toutes caractéristiques de la série B."
Pour l'écriture du scénario, Arnaud Desplechin s'est une nouvelle fois adjoint les services d'Emmanuel Bourdieu. Celui-ci signe en 2004 son premier long-métrage en tant que réalisateur, Vert paradis, qui sort quelques semaines après Léo en jouant "Dans la compagnie des hommes et dans lequel on retrouve Denis Podalydès, l'un des protagonistes de Comment je me suis disputé... (ma vie sexuelle). Le troisième coscénariste est un ancien critique des Cahiers du cinéma, Nicolas Saada.
On ne retrouve dans ce nouveau film aucun des comédiens fétiches d'Arnaud Desplechin, tels qu'Emmanuelle Devos ou Emmanuel Salinger. Seul Laszlo Szabo, vu dans des précédents films du cinéaste, participe à ce nouveau long-métrage.
Entre autres collaborations pour le cinéma, Edward Bond, auteur de la pièce Dans la compagnie des hommes avait cosigné les dialogues de Blow-up de Michelangelo Antonioni en 1967.