Le compositeur du film, Henry Mancini, a toujours considéré que sa musique de Voyage à Deux était la meilleure de toute sa carrière.
Stanley Donen, le réalisateur du film, avait tout d'abord envisagé d'engager Paul Newman pour le rôle principal, mais ce dernier déclina l'offre.
Le générique du film est à attribuer à Maurice Binder, le compositeur des aventures de l'agent secret le plus connu du cinéma, James Bond (de 1962 à 1989).
Stanley Donen a déjà dirigé Audrey Hepburn dans Drôle de frimousse (1957) et Charade (1963).
Le film comprenant des personnages français, des comédiens issus l'Hexagone furent engagés : parmi eux Claude Dauphin, Georges Descrières et Yves Barsacq. La comédienne anglaise Jacqueline Bisset tient quant à elle le rôle d'une jeune Française.
Ce film fut tourné en Grande-Bretagne, sur la Côte d'Azur (Beauvallon, La Colle-Sur-Loup, Nice, Saint-Tropez) puis à Paris.
Le scénario est signé Frederic Raphael (Eyes wide shut), et valut au film Voyage à deux une nomination aux Oscars en 1968.
Pour matérialiser l'ascension sociale du personnage d'Audrey Hepburn, un soin particulier fut accordé à sa garde-robe puisqu'elle fut créée par les plus grands couturiers de l'époque. Parmi eux, on peut citer Hardy Amies, Marion Foale, Michele Posier, Mary Quant, Paco Rabanne, Clare Rendlesham, Ken Scott ou encore Sally Tuffin.
L'actrice Audrey Hepburn a tourné Voyage à deux alors qu'elle traversait une grave crise : elle venait de faire une fausse couche et son couple battait de l'aile avec Mel Ferrer. Cette situation a donné un écho personnel à cette histoire d'amour qui se désagrège.