La première escale de Indiana Jones est Venise. Toutes les scènes se déroulant dans la ville des amoureux ont été tournées en une seule journée. Les autorités locales ont effectué un remarquable travail pour métamorphoser les rues de la ville et lui donner une ambiance comparable à celle de la fin des années 30. on peut ainsi apercevoir à l'écran l’embarcadère de Fondamenta della Dogana Salute, la tour Campanile de Saint-Marc et le Grand Canal.
D'un budget de 48 millions de dollars, Indiana Jones et la Dernière Croisade a rapporté près de 500 millions de dollars à travers le monde. En France, le long-métrage a enregistré plus de 6,2 millions d'entrées en 1988, un score légèrement inférieur à celui des Aventuriers de l'Arche perdue et qui le classa à l'époque juste derrière Le Cercle des poètes disparus et Rain Man.
Steven Spielberg a toujours vu le personnage d'Indiana Jones comme un James Bond en plus aventurier. Doit-on alors n'y voir que le fruit du hasard si Indiana Jones et la Dernière Croisade compte à son générique une incarnation de James Bond (Sean Connery), un allié de James Bond (John Rhys-Davies), une James Bond girl (Alison Doody) et deux méchants de la saga 007 (Julian Glover, Stefan Kalipha et Pat Roach).
Indiana Jones et la Dernière Croisade marque les retrouvailles d'Harrison Ford avec le jeune River Phoenix trois ans après Mosquito Coast, où il incarnait son père.
Indiana Jones et la Dernière Croisade compte à son générique le jeune River Phoenix, qui incarne le personnage d'Indiana Jones à l'âge adolescent. Révélé dans Stand by me et consacré dans le My Own Private Idaho de Gus Van Sant, le jeune Américain, très vite comparé à James Dean, décède à 23 ans d'une overdose, laissant derrière lui une carrière aussi éphémère que culte.
Le réalisateur et scénariste Chris Columbus (Maman, j'ai raté l'avion, Harry Potter à l'école des sorciers, Harry Potter et la chambre des secrets) rédigea un script pour Indiana Jones et la Dernière Croisade. Un script qui voyait Indiana Jones voyager en Afrique et qui fut rejeté par la production en raison de trop nombreux stéréotypes négatifs liés au Continent.
John Rhys-Davies a fait du récit d'aventure sa spécialité en apparaissant au générique de trois films emblématiques de ce genre cinématographique : Les Aventuriers de l'Arche perdue (1981), Allan Quatermain et les mines du roi Salomon (1985) et Indiana Jones et la dernière croisade (1989).
Le tournage d'Indiana Jones et la Dernière Croisade s'est un temps arrêté en Jordanie. La famille royale du pays a profité de l'occasion pour effectuer une petite visite des plateaux.
Indiana Jones et la Dernière Croisade est le troisième volet de la saga Indiana Jones, après Les Aventuriers de l'Arche perdue (1981) et Indiana Jones et le Temple maudit (1984). Une nouvelle fois, Steven Spielberg est de retour derrière la caméra alors qu'Harrison Ford rempile dans le rôle de l'intrépide archéologue.