Amour et amnésie marque les retrouvailles d'Adam Sandler et Drew Barrymore, les deux acteurs ayant déjà été partenaires dans la comédie romantique Demain on se marie en 1998. Tous deux participent également à la production de ce film, Drew Barrymore via sa société Flower Films et Adam Sandler avec sa compagnie Happy Madison.
C'est la seconde fois que Peter Segal dirige Adam Sandler à l'écran, les deux hommes ayant déjà collaboré sur la comédie Self control en 2003.
Amour et amnésie a été tourné en douze semaines, six à Los Angeles et six à Hawaï, plus une journée en Alaska, au large de Whittier, dans la baie du Prince Guillaume Sound. Les plus importants décors construits à Los Angeles ont été ceux des intérieurs du Hukilau Café, de la maison des Whitmore, ainsi que le bureau de Henry. A Hawaï, une grande partie des prises de vues se sont déroulées au parc aquatique Sea Life.
A Hawaï, l'équipe du film dut composer avec une météo extrêmement changeante. Peter Segal confie : " A Hawaï, nous étions en permanence en extérieur et tout nous échappait. La nature y est magnifique, mais le temps change si vite que la moindre scène avec un panorama devient un cauchemar. "