Les films de Francis Veber s'articulent souvent autour d'un duo de personnages que tout éloigne. Ainsi, Lino Ventura campait-il un tueur à gages froid face à un Jacques Brel au bord de l'hystérie dans L'Emmerdeur, et Gérard Depardieu jouait-il le gangster face au penaud et maladroit Pierre Richard dans Les Fugitifs. Tais-toi n'échappe pas à la règle.
Pour former un nouveau duo de cinéma, Veber fait appel à deux acteurs imposants physiquement, Jean Reno et Gérard Depardieu. Tout le problème consistait à trouver un équilibre dans ce couple, l'un d'entre eux devant nécessairement endosser le costume du naïf légèrement benêt tandis que l'autre serait l'homme fort. Le rôle du naïf échut finalement à Depardieu, dont la prestation a surpris le réalisateur. Veber confie : "Dans Tais-toi, Depardieu s'est allégé au-delà de toute espérance. Il s'appelle Quentin dans le film, il aurait pu s'appeler Pignon. Oui, depardieu s'est "Pignonisé", ou, pour ne pas être immodestement en référence à mon travail passé, je dirais qu'il s'est "Bourvilisé"". De son côté, Jean Reno a su élever son le niveau de son jeu à la hauteur de son partenaire. Veber avoue : "Reno, dans Tais-toi est à la hauteur. Et quand on sait à quelle altitude Depardieu peut s'envoler dans un un rôle qui l'inspire, on peut dire que Jean Reno est allée très, très haut".
Initialement, Fabrice Luchini devait interpréter le rôle du psychiatre, incarné finalement par André Dussollier. Luchini déclina l'offre de Francis Veber au prétexte qu'il allait interpréter un personnage quasi similaire dans Confessions trop intimes de Patrice Leconte.
Tais-toi a changé de titres à maintes reprises, s'intitulant tour à tour Ruby et Quentin, puis Les Tourtereaux. Lors du festival de Cannes 2002, des affiches du long métrage avaient été placardées dans les rues de la ville, le titre du film était alors Ruby et Quentin.
Gérard Depardieu est avec Pierre Richard le plus grand complice de Francis Veber. Tais-toi ! représente leur cinquième collaboration, après La Chèvre, Les Compères, Les Fugitifs et Le Placard.
Jean Reno joue pour la deuxième fois sous la direction de Francis Veber, huit ans après Le Jaguar.