Romance and cigarettes marque la troisième expérience derrière la caméra du comédien John Turturro (Barton Fink, Quiz Show, O'Brother), après Mac (1992) et Illuminata (1998). Comme dans ses deux précédentes réalisations, l'Américain signe le scénario et fait partie de la distribution.
L'actrice Kate Winslet connut une mésaventure à la fin du tournage de Romance and cigarettes : elle se tordit la cheville lors d'une scène dans un hôtel, jouée en compagnie de James Gandolfini.