A écouter le scénariste Sam Harper, Pour le meilleur et pour le rire serait un film autobiographique. L'Américain avoue en effet s'être servi de son expérience personnelle après le mariage pour écrire le long-métrage. "En racontant les mésaventures que j'ai connu au lendemain de mon mariage, en discutant de ce sujet autour de moi, j'ai constaté que tout le monde, à ce moment précis de la vie, a connu les même instants de doute et s'est surpris à regarder son conjoint en se demandant : ai-je fait le bon choix ?" Avant d'ajouter : "Il m'a fallu plus de dix ans pour digérer ce moment de ma vie et le transformer en quelque chose d'universel dont je pouvais me détacher."
Le scénario de Pour le meilleur et pour le rire a immédiatement séduit les deux principales vedettes du film. Ashton Kutcher, révélé dans la comédie Eh mec, elle est où ma caisse ?, avoue avoir été "tordu de rire et emballé dès les trois premières pages. L'histoire décrit avec une vraisemblance hilarante tous les aspects d'une relation amoureuse qui vire brusquement à la catastrophe. (...) Tout le monde se retrouvera à travers les personnalités de Tom et de Sarah et leurs tribulations insensées."
De son côté, Brittany Murphy, peu de temps après le rôle dramatique de 8 Mile, déclare avoir été "très excitée de jouer un personnage dans le but de faire rire le public. J'ai toujours été une fan des comédies romantiques et ce rôle était pour moi une magnifique occasion d'ajouter une corde à mon arc."
Brittany Murphy et Ashton Kutcher, les deux vedettes principales de Pour le meilleur et pour le rire, ont profité du tournage du film pour nouer une relation amoureuse qui s'est prolongée en dehors des plateaux.
Shawn Levy n'a pas été le seul réalisateur à être rattaché au projet Pour le meilleur et pour le rire. Avant lui, Andrew Bergman (Striptease) avait été appelé pour mettre en scène le film et réécrire le script.
Pour le meilleur et pour le rire marque la seconde collaboration de Christian Kane avec Brittany Murphy, deux ans après la comédie Summer Catch.