Le Dernier samaritain réunit l'équipe de L'Arme Fatale, réalisé quatre ans plus tôt, avec à nouveau Shane Black au scénario et Joel Silver à la production. Dans l'une des scènes du film, on peut d'ailleurs voir la fille du personnage joué par Bruce Willis regarder, justement, ce classique du buddy-movie à la télé.
Le scénario du Dernier samaritain, signé Shane Black, a été vendu pour la somme d'1,75 millions de dollars au studio Warner Bros. Un record à l'époque, détrôné à peine deux mois plus tard par celui de Basic Instinct.
Le Dernier samaritain est mis en scène par Tony Scott, le frère cadet de Ridley Scott, alors au sommet de sa gloire : le film est en effet réalisé au lendemain des gros succès que furent Top Gun et Le Flic de Beverly Hills 2. Néanmoins, Tony Scott ne garde pas un souvenir impérissable de l'expérience vécue sur Le Dernier Samaritain, Joel Silver et Bruce Willis n'ayant pas franchement été tendres avec lui (retouche du script, budget insuffisant,...).
L'un des passages du Dernier Samaritain, qui voit les deux héros converser sur des pantalons particulièrement chers, est une scène tirée des scènes coupées de L'Arme fatale. Pas de soucis éventuels de droit : les scénarios des deux films sont signés du même homme, Shane Black !
Damon Wayans, le héros du Dernier Samaritain, est le frère de Marlon Wayans, Keenen Ivory Wayans et Shawn Wayans, connus pour leurs comédie parodiques en tête desquelles Scary Movie. S'il n'a pas directement participé à ces aventures loufoques, il s'est distingué autrement, avec Le Dernier Samaritain, bien sûr, son plus grand succès sur grand écran, mais aussi sur scène, au sein de la troupe du Saturday Night Live ou encore au générique de la série Ma famille d'abord.