La Main est réalisé par les frères jumeaux Danny et Michael Philippou, qui ont une chaîne YouTube appelée Rackaracka sur laquelle ils postent des vidéos horrifiques et humoristiques. Elles ont été vues plus de 1,5 milliard de fois et totalisé plus de 6,6 millions d’abonnés. En 2015, Rackaracka a été consacrée meilleure chaîne YouTube lors des 6èmes Streamy Awards, qui récompensent les productions destinées au web. Inscrits par le magazine Variety sur sa liste des personnalités « qui changent la donne » et classés 5èmes parmi les artistes les plus influents par le journal Australian Financial Review, les deux frères ont remportés plusieurs distinctions comme le Best Integrational Channel Streamy Award, le Best Overall aux Online Video Awards et le AACTA Award du meilleur programme en ligne.
La Main est le premier long-métrage des frères Danny et Michael Philippou, qui réalisent un rêve : "Notre premier long métrage est l’aboutissement de tout ce que nous avons entrepris jusque-là. C’est donc, littéralement, un rêve qui s’est concrétisé. Nous avons vécu une expérience extraordinaire. À chaque étape. C’était tellement fort et galvanisant que nous n’en dormions pas la nuit. À chaque fois qu’on tournait une scène, on rentrait chez nous et on s’attelait au montage parce que c’était tellement fort … C’est notre meilleure expérience, et de très loin. Nous en avons aimé chaque seconde. Nous avions l’impression de vivre un rêve et nous avons hâte de réaliser un nouveau film."
Avec La Main, les réalisateurs ont voulu traiter du difficile passage à l'âge adulte : "Une période de la vie où l’on prend encore des risques, mais où les actes ont des conséquences plus violentes qu’avant. Où l’on cherche à s’éclater, mais où l’on est submergé par une sorte de noirceur qui ne repose sur rien. On devient alors son pire ennemi." Ce film est une manière pour eux d'évoquer "sans cynisme, l’incapacité des adolescents à affronter leurs émotions et leur volonté de trouver des exutoires qui, souvent, altèrent leur jugement. Nous tenions à aborder ces thématiques dans notre premier long métrage parce qu’elles traversent notre univers quotidien et qu’il nous semblait important d’en parler."
Les deux réalisateurs ont trouvé le concept du film en observant des jeunes de leur quartier. "Il y avait un ado qui découvrait les effets de la drogue, ses copains filmaient la scène parce qu’il faisait un bad trip et qu’il s’était mis à convulser par terre", raconte Danny Philippou. "Ils étaient tous en train de le filmer et de se moquer de lui. J’avais été à la fois saisi et horrifié par ces images." Lorsque Daley Pearson, ami des deux frères, leur a fait lire un scénario de court métrage qu’il avait écrit sur une bande d’ados qui se servaient de la possession pour se shooter, ce postulat a stimulé l’imagination de Danny et il en a parlé à son coauteur Bill Hinzman, avec qui il a entamé l'écriture du scénario.
La Main est produit par Causeway Films, une société australienne créée à l’occasion du premier film de Jennifer Kent, Mister Babadook. Danny Philippou a d'ailleurs travaillé sur ce dernier en tant qu'assistant éclairagiste, tandis que son frère était assistant de production. Les productrices Samantha Jennings et Kristina Ceyton connaissaient donc les jumeaux et suivaient leur travail. "Ils ont participé à un atelier Google et Screen Australia que j’ai organisé pour des YouTubeurs qui voulaient développer des scénarios de formats plus longs", relate Jennings. Sa comparse renchérit : "On est restés en contact avec eux et on a suivi leur travail, si bien que lorsqu’ils nous ont contactés avec quelques idées de longs métrages, on était intéressés. On avait vu leurs courts métrages et leurs vidéos postées sur Internet, et on savait qu’ils avaient une vraie proximité avec le public et qu’ils avaient suffisamment de talent pour être considérés comme des réalisateurs de cinéma à part entière."
Les réalisateurs ont privilégié au maximum les effets spéciaux physiques, n'utilisant le numérique que quand c'était nécessaire. Le superviseur effets visuels et directeur de postproduction Marty Pepper témoigne : "Les réalisateurs tenaient par-dessus tout à ce que le moindre élément de décor ou de costumes soit aussi authentique que possible, et à ce que les cascades et les effets spéciaux soient réalisés physiquement. Étant donné les films extrêmement réalistes qu’ils ont tournés pour YouTube, j’ai su, dès que j’ai été engagé, que le recours aux effets physiques allait être fondamental. Pendant la prépa, on a beaucoup évoqué l’utilisation d’effets maquillage traditionnels et de cascades pour nous permettre d’obtenir l’atmosphère et le style recherchés".
Pour les voix des personnages possédés, l'équipe a fait appel à des acteurs de doublage en postproduction. La sound designer Emma Bortignon explique : "Ces voix pour les esprits ont été choisies pour leur sonorité, pour leur capacité d’incarnation et d’expression des émotions. On a fait en sorte que ces acteurs reprennent les mots d’un autre comédien, en respectant le rythme de sa voix, si bien qu’en superposant une voix sur une autre, on dirait qu’elle émane d’une seule personne. On a donc superposé la voix de l’acteur et celle de l’esprit, puis on les a légèrement modifiées, en les augmentant ou en les diminuant d’un ton à ce moment précis. Ensuite, on a lentement modifié la voix de l’acteur pour qu’elle devienne celle de l’esprit. C’était très subtil, surtout dans un genre où les effets sont souvent très appuyés".