Prey est le cinquième long-métrage de la saga Predator (si l'on exclut les crossovers Alien vs. Predator). Néanmoins, il est conçu comme un film indépendant du précédent opus, The Predator, sorti en 2018.
Autrefois connu sous le titre de production Skulls, Prey est un projet de longue date entrepris par la Fox durant la production de The Predator, et avant son rachat par Disney. Le lien du film avec la saga Predator était alors maintenu secret. Le studio espérait jouer sur l'effet de surprise mais un article de Deadline avait révélé à l'époque l'information.
La productrice Jhane Myers, qui a des origines comanches, a révélé que le film devait initialement être tourné en comanche, la langue de la tribu mise en scène dans Prey. Finalement, cela n'a pas pu se faire mais le long-métrage a été doublé en comanche. Ainsi, les spectateurs peuvent avoir accès à une piste audio et des sous-titres intégralement en comanche s'ils le souhaitent.
L'ancien basketteur professionnel Dane DiLiegro, qui a joué dans plusieurs clubs, notamment en Italie et en Israël, incarne l'alien tueur.