Lors de l’annonce du projet par Netflix, Paolo Sorrentino s’était exprimé en ces termes au sujet du film : "Jamais je n’avais réalisé un film aussi intime et personnel. La Main de Dieu est, pour moi, un roman d’apprentissage, à la fois léger et douloureux."
Paolo Sorrentino retrouve Toni Servillo, avec qui il a tourné six longs métrages. Par ailleurs, le réalisateur tourne pour la première fois avec le prometteur Filippo Scotti qui tient le rôle principal.