Chambre 212 a été présenté à Un Certain Regard au Festival de Cannes 2019. Chiara Mastroianni y a remporté le prix d'interprétation féminine.
Chambre 212 est né après que Christophe Honoré a abandonné un projet intitulé Les Fleurs, dont l'histoire se déroulait durant l'Occupation puis dans les années 50. On y croisait un peintre imaginaire, un piano, la Picardie et l’Opéra Garnier. Le réalisateur a choisi de laisser tomber ce film, de peur qu'il ne l'"entraîne dans une forme trop solennelle. [...] Bref, je n’ai pas voulu de ce film trop respectable auquel je commençais à rêver". Libéré de tout projet, il tombe sur Cette sacrée vérité de Leo McCarey à la télévision : "combien de cinéastes déjà se sont penchés sur la conversation conjugale ? La nuit même, je me suis mis à écrire, avec impatience et bonheur".
C'est la sixième fois que Christophe Honoré dirige Chiara Mastroianni. Le réalisateur dit avoir eu envie de filmer à nouveau "le front soucieux et les fossettes d’ironie" de l'actrice. Il voulait également filmer un personnage qui pense : "Plus Maria aimerait réfléchir à sa vie, plus sa vie s’avère occupée par des protagonistes bien décidés à parler à sa place. [...] la voilà confrontée non pas à la solitude, mais au groupe bruyant de ceux qui prétendent avoir souffert d’elle, de sa liberté, de ses désirs".
Christophe Honoré décrit son film comme un conte conjugal et souligne son attachement à la fiction : "La fiction, je l’entends ici au sens de l’enchantement. Je me suis laissé entraîner par elle dans une danse de pas oubliés, charmé par ses sortilèges. Et peu à peu, il m’est apparu que ce n’était pas rien de revendiquer aujourd’hui les outils précieux du jeu, de la métaphore, de privilégier la magie des coulisses, de l’artifice, dans le travail qui vise à faire advenir la vie au cœur d’un film".
Deux façades de la rue Delambre ont été reconstituées dans un studio au Luxembourg en février 2019. L'équipe s'est ensuite installée dans cette vraie rue parisienne le mois suivant. On peut d'ailleurs voir dans le film le cinéma des 7 Parnassiens et le bar Rosebud.