Le projet Le Gendre de ma vie est né avant Adopte un veuf, la précédente réalisation de François Desagnat. C’est Stéphane Sperry, coproducteur du film avec Antoine Pezet et Jérôme Corcos, qui a parlé au metteur en scène du scénario américain d’origine, développé chez Lionsgate pour Tyler Perry. François Desagnat se rappelle :
"L’histoire de cet homme égoïste qui pense être malheureux parce qu’il n’a pas de garçon m’a interpellé parce que j’ai moi-même deux filles : sans partager ses regrets, je crois que je comprends ce qu’il ressent ! (rires). Je devais absolument l’aider à prendre conscience de l’absurdité de ses états d’âme. Une grosse partie du travail a consisté à gommer les éléments culturels américains et à les transposer en France (le joueur de rugby était évidemment joueur de football américain). Par contre, je me suis senti très à l’aise avec le ton. Cette capacité que possède la comédie américaine à pousser les curseurs tout en restant juste et émouvante."
François Desagnat s'est inspiré de plusieurs comédies célèbres traitant de la thématique du gendre qui débarque dans la famille de sa compagne, comme Mon beau-père et moi ou Crazy Stupid Love. Le cinéaste précise : "Mais j’ai trouvé l’idée de l’inversion intéressante : le "mâle" qui est introduit dans la famille n’est plus accueilli avec méfiance mais avec enthousiasme. À partir de cette inversion première, mon intention a aussi été de casser les schémas familiaux classiques et désuets, de façon délibérée et subtile : Julie Gayet préside à table et non Kad Merad, elle ne prépare jamais un repas et la seule fois où elle est dans la cuisine, c’est pour nettoyer son matériel de sculpture..."
Dans Adopte un veuf, François Desagnat parlait d’une famille réinventée. Dans Le Gendre de ma vie, il s'agit d’une vraie famille mais dysfonctionnelle… "Tous mes films explorent la thématique familiale ! La famille m’interpelle : l’amour qui s’y exprime sous différentes formes, les événements qui la construisent, les non-dits, les tensions, les dysfonctionnements, la fraternité, les relations parents-enfants... tout cela m’intéresse", note le metteur en scène.
Pour le personnage du père, François Desagnat est resté assez fidèle au script d’origine : il devait être excessif, paradoxal, quitte à être un peu antipathique, sans pour autant empêcher l’empathie du spectateur. C'est pour cette raison que Kad Merad, qui inspire la sympathie, a été choisi. Le metteur en scène confie au sujet du reste du casting :
"Pour les soeurs, le casting a été plus compliqué : j’avais comme intention première de choisir d’abord Alexia afin de construire autour d’elle la tonalité de la fratrie, puis de trouver la mère. J’ai ainsi retenu une première comédienne pour Alexia, et à partir de ses bouts d’essais, j’ai choisi Louise Coldefy (Gabrielle) et Chloé Jouannet (Raphaëlle) puis Julie Gayet qui a aimé le script et eu envie de tourner dans le film. Je pensais donc avoir ma famille... Mais quelques semaines plus tard, la comédienne qui devait jouer Alexia m’a annoncé ne plus pouvoir participer au tournage. Avec Julie Navarro ma directrice de casting, nous avons essayé de trouver une comédienne qui allait pouvoir s’insérer dans la famille que nous avions constituée. C’est donc Julie qui m’a présenté Pauline et elle a fait des essais formidables."