La réalisatrice et scénariste Saphia Azzeddine souhaitait avec Demi-soeurs mettre en scène des personnages issus d'horizons différents : "j'avais envie, avec tendresse et légèreté, que mes trois protagonistes mettent les pieds dans le plat en s'interpellant sur leurs origines, leurs parcours, leurs petites habitudes, qu’elles se vannent franchement sans se soucier du politiquement correct, comme on parle dans la vie, quoi".
Il en est de même pour son comparse François-Régis Jeanne pour qui il fallait accentuer les différences entre les trois personnages afin de créer de la tension et du conflit. Il tenait également à apporter une "touche de glamour", "un bel écrin" à une comédie girly avec comme références Diamants sur canapé et Love Actually.
François-Régis Jeanne a été contacté par les producteurs pour accompagner Saphia Azzeddine lors de l'écriture du film qui a duré un an : "Entre-temps, j'ai lu ses livres, comme "Confidences à Allah" et "Bilqiss". J’en aimais leur franchise, et leur côté "coup de poing" girly très énervé. Il y avait dans ses romans une colère, presque une violence féminine qui me plaisait et que je ressentais moins dans son premier film. Du coup, cela me plaisait de tenter une coréalisation avec elle pour rendre la dramaturgie encore plus efficace et apporter une dimension supplémentaire à cette comédie girly torride."
Sur le plateau, François-Régis Jeanne était en charge de l'aspect technique et de la direction artistique du film avec Christophe Graillot, le chef-opérateur, tandis que sa comparse s'occupait de la direction d'acteurs. Il raconte : "J'ai tâché de faire en sorte que malgré un budget "contenu", on soit exigeant à tous les niveaux. J’ai rapidement établi le moodboard et on a beaucoup travaillé le découpage avec le chef-opérateur pour avoir une image et des mouvements amples, presque classiques, avec peu de moyens et de temps."
Si Saphia Azzeddine n'avait pas d'actrice en tête lors de l'écriture, elle était ravie du choix du directeur de casting : "J'avais très envie de travailler avec Sabrina Ouazani parce que nous nous connaissions et que je la trouvais très douée. J'avais remarqué Alice David dans Bref : j'ai tout de suite eu l'idée de la transformer en blonde, pour la démarquer de ses emplois précédents, et j'ai eu affaire à une vraie bosseuse. Elle est devenue ma it-girl et j'ai même un peu modifié le personnage en fonction d'elle. Quant à Charlotte Gabris, je la trouve à part, subtilement drôle avec un oeil un peu fou qui servait le rôle."
Alice David et Charlotte Gabris se sont données auparavant la réplique dans Babysitting et sa suite.
L'appartement dont héritent les héroïnes de Demi-soeurs est un véritable appartement dans le 7ème arrondissement de Paris qui a été repeint pour les besoins du film.