Le Serpent aux mille coupures est l'adaptation du roman noir du même nom, signé DOA, un auteur français qui a notamment officié sur la série Braquo, dont il a scénarisé un épisode de la première saison. Eric Valette avait lu le livre dès sa sortie en 2009 et possédait à l'époque le même agent que DOA, ce qui a favorisé leur rapprochement puis la recherche d'un producteur pour en faire un film.
C'est Eric Valette qui dirige le film. Le metteur en scène habitué des thrillers continue dans sa lancée six ans après La Proie et un passage par la télé où il a réalisé 4 épisodes de la saison 2 de Braquo et quelques épisodes de la série internationale Crossing Lines.
Eric Valette voit le roman de DOA comme étant très propice à une adaptation cinématographique parce que dense et court, mais aussi simple en terme de décors (idéal pour ne pas avoir un budget trop élevé). Une autre raison ayant poussé le cinéaste à se lancer dans ce projet provient aussi du fait que l'intrigue du livre se situe dans le sud ouest de la France. Etant lui-même toulousain, il a ainsi trouvé des résonances personnelles dans le cadre spatial de cette histoire.
DOA a entièrement écrit le scénario du film puis Eric Valette est repassé dessus pour l'adapter aux contraintes habituelles du tournage comme par exemple les décors, le budget ou encore les comédiens.
Pour des raisons financières, l'intérieur et l'extérieur de la ferme ont été tournés en Belgique. Les scènes dans les vignes, le bar et le village ont quant à elles été réalisées dans le sud ouest de la France.
Si l'action du livre se déroule juste après les événements du 11 septembre 2001, Eric Valette et DOA ont choisi de situer l'intrigue du film dans une période plus récente.
A noter la présence de Jean-Jacques Lelté dans le rôle d'un campagnard raciste. Le comédien s'était récemment glissé dans la peau d'un tueur en série dans le thriller Cruel sorti début 2017.
Le mystérieux personnage du motard interprété par Tomer Sisley apparaît dans un autre roman de DOA, ce qui a permis au comédien de comprendre d'où il vient et ce qui le motive (il s'agit d'un soldat d'élite que son propre camp cherche à piéger, l'obligeant à partir en cavale). C'est surtout l'idée de jouer un personnage politiquement indéfendable qui a motivé Sisley à prendre part au film.
Stéphane Debac incarne Jean-François Neri dans Le Serpent aux mille coupures. Le comédien avait déjà tourné sous la direction d'Eric Valette dans le thriller d'action La Proie porté par le très athlétique comédien Albert Dupontel. Debac y campait un redoutable tueur en série.
Habitué au film de genre comme sa prestation dans Nid de guêpes en témoignait, Pascal Gregory a rejoint le casting du Serpent aux mille coupures. A l'origine, dans le roman, le personnage qu'il interprète était plus jeune. Mais Eric Valette aimait cette idée d'en faire, dans le film, une sorte de vieux shérif fatigué car trop habitué à la violence du monde contemporain.
Tourné en numérique, Le Serpent aux mille coupures possède des images très sombres et se déroule souvent la nuit. Le directeur de la photographie Jean-François Hensgens (surnommé "Le Géant des Ardennes") a "torturé" les caméras pour obtenir ce grain très organique des films des années 1970.
A noter la présence d'un certain Terence Yin dans la peau d'un tueur à gage un brin fou furieux impassible et pour le moins menaçant. Si le comédien né en 1975 à Hong Kong n'est pas connu en France, il a une quarantaine de films à son actif (majoritairement chinois). "Je l’avais vu dans des films de Johnnie To ou Takashi Miike notamment, et je trouvais qu’il avait une allure intéressante, un charisme indéniable. Surtout, dès nos conversations préliminaires, j'ai compris qu'il n’avait pas peur du rôle, de ce personnage fou et tourmenté que d’autres acteurs asiatiques auraient pu refuser car ils se méfient beaucoup des stéréotypes et de jouer "le méchant chinois de service"", se rappelle Eric Valette.