James Gray a été inspiré par le lauréat du Prix Nobel de Physique Enrico Fermi, dont les recherches ont servi de socle à l'exploitation de l'énergie nucléaire, et qui pensait que le quart sud-ouest des Etats-Unis avait 90% de chances d'être détruit lors de la première fission nucléaire. Le metteur en scène se rappelle : "Personne ne savait si la réaction en chaîne prendrait fin. J'ai trouvé cela très alarmant et je me suis demandé : que se passerait-il si vous vous retrouviez perdu dans l'espace, avec rien à perdre ? Il n'y a pas de limite lorsque l'on expérimente. J'ai alors pensé au livre de Joseph Conrad, Au cœur des ténèbres, et au film Apocalypse Now. L'idée est venue de là, du livre et de l'envie de développer l'atmosphère des missions Apollo et Mercury."
Si James Gray est davantage connu pour ses films de gangsters (Little Odessa, The Yards, La Nuit nous appartient) et ses drames (Two Lovers, The Immigrant), Ad Astra marque les premiers pas du metteur en scène dans l'univers de la science-fiction. Il explique : "Je suis terrifié par la SF. C'est un genre tellement délicat car il y a des éléments de fantastique impliqués. Ce que j'essaie de faire est de représenter de la manière la plus réaliste possible le voyage dans l'espace pour dire essentiellement "L'espace nous est terriblement hostile." C'est une sorte de "Au coeur des ténèbres" (ndlr : le roman de Joseph Conrad dont est inspiré Apocalypse Now) sur un périple vers l'extrémité du système solaire. J'ai beaucoup d'espoir mais c'est tout à fait ambitieux."
Le titre du film signifie "vers les étoiles" en latin et constitue un raccourcis de la formule "Ad Astra per Aspera" ("vers les étoiles, à travers la difficulté").
Donald Sutherland, Tommy Lee Jones et Loren Dean se retrouvent 19 ans après avoir travaillé ensemble sur un autre film spatial, Space Cowboys de Clint Eastwood. Brad Pitt donne à nouveau quant à lui la réplique à Ruth Negga, sa partenaire de World War Z.
Ad Astra est le septième long métrage réalisé par James Gray après Little Odessa (1995), The Yards (2000), La Nuit nous appartient (2007), Two Lovers (2008), The Immigrant (2013) et The Lost City of Z (2017).
Dans le film (et dans la bande-annonce), on peut voir une photo de Tommy Lee Jones avec la même combinaison spatiale orange qu'il avait dans Space Cowboy. Dans ce long métrage sorti en 2000, l'astronaute qu'il incarne se sacrifie et reste dans l'espace à la fin, tandis que dans Ad Astra, son personnage a également disparu dans l'univers. James Gray a toutefois dit qu'il n'y a pas d'univers partagé entre les deux films.
Pour la plupart des décors figurant la Terre, la Lune, Mars et Neptune, la production a choisi de tourner en décors naturels. Ce choix a impliqué de très vastes prospections dans le comté de Los Angeles. Parmi les sites, on trouve un centre commercial abandonné du centre-ville de Los Angeles, qui abritait l’ancienne ligne rouge du métro et servait de terminal en-dessous du bâtiment. Un tunnel immense a retenu l’attention de l’équipe car il pouvait servir de sous-sol sur Mars et figurer le tunnel qu’emprunte Roy pour se faufiler dans le Cepheus lors de la nouvelle étape de son périple vers le Projet Lima. D’autres lieux du centre-ville ont également été utilisés tels que le Hall of Records et la Union Station. Une ancienne imprimerie du Los Angeles Times à Orange County tient lieu de rampe de lancement pour le voyage dans la Lune. Quant à l’attaque des pirates sur la Lune, elle a lieu à Dumont Dunes, dans le désert de Mojave.
En 2016, Brad Pitt devait jouer dans le film d'aventure The Lost City of Z de James Gray, mais a dû renoncer en raison d'une incompatibilité d'emplois du temps. Il a été remplacé par Charlie Hunnam et a toutefois officié en tant que producteur délégué, via sa société Plan B, sur le long métrage. Ad Astra constitue donc le premier film dans lequel le cinéaste dirige l'acteur. Avant cela, les deux hommes envisageaient de collaborer sur une adaptation du roman de Mark Greaney, "The Grey Man", sans que les choses ne se concrétisent.
Avec Ad Astra, James Gray avait envie de proposer quelque chose à l'opposé de ce que l'on trouve généralement dans les films de science-fiction, où l'humain découvre des vies extra-terrestres. Le réalisateur est parti de la réflexion suivante : "Et si, en fait, il n'y avait rien ? Et si ce n'était qu'un grand vide là-haut ? J'étais soucieux d'explorer l'idée que, en tant qu'êtres humains, nous ne sommes pas faits pour aller dans l'espace. (...) Et en y réfléchissant, je crois bien ne jamais avoir vu un film qui présentait l'hypothèse que nous sommes seuls. Du coup, j'ai pensé à développer cette idée, avec ce personnage qui fait des expériences dangereuses au cœur de l'espace, et l'histoire a commencé à prendre forme. Ensuite, je me suis demandé qui serait envoyé pour négocier avec lui. Cela pourrait être une histoire basée sur une relation père/fils, ce serait plutôt mythique."
La production de Ad Astra s’est tournée vers la NASA ainsi que vers diverses agences spatiales. Garrett Reisman, astronaute à la retraite qui a effectué deux missions à bord de la Station spatiale internationale en 2008 et 2010, a dès le début été une des sources d’information pour James Gray en termes de voyage dans l’espace. Bien qu’il ne soit intervenu au cours du tournage que lorsque les scènes nécessitaient son expertise, il a aussi accordé du temps au réalisateur lors de sa phase d’écriture. L’ingénieur en aéronautique Robert Yowell, qui a à son actif 30 ans de Programme Spatial depuis son entrée à la NASA en 1989, a également épaulé le réalisateur.
Ad Astra est présenté en compétition officielle à la Mostra de Venise 2019, qui se tient du 28 août au 7 septembre. James Gray avait obtenu le Lion d'argent pour Little Odessa, en 1994, dans ce prestigieux festival de cinéma.
James Gray souhaitait faire appel à un styliste totalement étranger à l’univers de la science-fiction. Lorsqu'il a contacté Albert Wolsky, le réalisateur lui a apporté un recueil qu'il a intitulé Moon Fire et qui rassemble des photos de Buzz Aldrin, Neil Armstrong et Michael Collins chez eux, montrant ainsi la manière dont s’habillent des ingénieurs avec de simples cols roulés et des chemises à manches courtes à carreaux. Le célèbre créateur de costumes a rapidement compris le souhait du réalisateur : "James voulait un look banal, ordinaire. J’ai parfaitement saisi ce qu’il voulait, mais encore faut-il imaginer comment rendre banal et ordinaire un vêtement dans cent ans. Le travail s’est avéré difficile car le résultat devait être totalement invisible. La consigne était claire, la garde-robe ne devait en aucun cas faire déguisement."