Claire Denis précise : "High Life n’est pas un film de science-fiction, bien qu’il y ait pas mal de fiction et de science. On a eu la collaboration précieuse de l’astrophysicien Aurélien Barrau, un cosmologue qui est spécialisé dans la physique des astroparticules et des trous noirs. C’est un film dans l’espace mais très terre à terre".
Les personnages de Monte et Dibs devaient à l'origine être tenus par Philip Seymour Hoffman et Patricia Arquette. Après la mort brutale du premier, Claire Denis s'est vue conseiller par le directeur de casting écossais Robert Pattinson mais la réalisatrice le trouvait trop jeune et trop beau. Au fur et à mesure des rendez-vous, intrigué par le comédien, elle finit par le choisir : "Un soir à l’hôtel je me suis rendu compte que c’était bête de rechercher éperdument un double de Philip Seymour Hoffman. Robert s’est alors imposé comme une évidence". Elle ajoute : "il était tout le temps très présent, un partenaire actif, toujours disponible. Il avait dit oui, et c’était comme me dire oui à la puissance mille. Ce qui s’est confirmé pendant le tournage à Cologne en Allemagne. Il aurait pu exiger de rentrer tous les week-end à Londres. Mais non, il est resté là tout le temps. Il dînait avec l’équipe, non pas parce qu’il s’ennuyait mais parce qu’il voulait être dedans, à fond".
Quant à Patricia Arquette, elle dut renoncer au rôle de Dibs pour cause d'emploi du temps. 4 mois avant le début du tournage, Juliette Binoche, qui faisait la promotion d'Un beau soleil intérieur au Festival de Cannes, propose à Claire Denis de la remplacer au pied levé : "Je tiens à préciser qu’à mes yeux Juliette n’est pas une remplaçante. On avait connu un tel bonheur de complicité sur le tournage du Beau soleil intérieur. Elle porte en elle une vraie force de la nature, très terrienne, très solide".
High Life est né de la proposition d'un producteur anglais à Claire Denis de participer à une collection de films dont le titre générique serait "Femmes fatales". La production, qui réunit des Français, des Allemands, des Polonais et des Américains, a mis six ans à aboutir.
Claire Denis tenait à éviter le plus possible d'avoir recours à des effets spéciaux et des fonds verts. Ainsi, il n'y a pas de scène d'apesanteur. Les décors sont quant à eux minimalistes : le vaisseau est une sorte de squat glauque et sale et le laboratoire est réduit au strict minimum. "Je ne voulais pas les accessoires habituels des films de science-fiction, pistolets laser, désintégrateurs, téléportation, etc", explique la réalisatrice. Il en est de même pour la forme du vaisseau spatial : "Je ne veux pas trop faire ma savante mais j’ai appris que lorsque l’on sort du système solaire, la résistance est nulle, donc un vaisseau spatial peut prendre la forme que l’on veut du moment qu’il est équipé d’un moyen de propulsion idoine. La forme aérodynamique et fuselée devient inutile ou absurde. Donc, j’ai dit : un parallélépipède rectangle, c’est très bien".
À quelques semaines du tournage, la production ne parvenait pas à trouver un bébé pour le personnage de Willow. Robert Pattinson a alors proposé Scarlett Lindsey, qui n'est autre que la fille de son meilleur ami. Claire Denis raconte : "Ce n’est pas très difficile de tourner avec un bébé. On respecte ses heures de repas, ses siestes, ses crises de larmes. On se mettait au diapason de ces rythmes et on tournait, plus ou moins silencieux et invisibles grâce à la très grande délicatesse et discrétion du chef opérateur Yorick Le Saux. Et quand on la voit qui apprend à marcher dans un couloir du vaisseau spatial, c’est bouleversant parce que ce jour-là, Scarlett a vraiment fait ses premiers pas dans notre vaisseau spatial. Le soir elle savait marcher et poussait des cris de joie. C’est une de mes scènes préférées".
Sur les écrans des ordinateurs de la station spatiale, on aperçoit un match de rugby, un film de famille du petit neveu de Claire Denis sur une plage et un docufiction, In the Land of the Head Hunters, réalisé en 1914 par Edward S. Curtis, avec le concours des Indiens Kwakiutl de l’île de Vancouver au Canada.
Les passagers du vaisseau spatial portent un même uniforme sur lequel est brodé le numéro 7, le chiffre du vaisseau spatial. Il s'agissait pour Claire Denis d'induire que d'autres vaisseaux similaires existent, comme le vaisseau 9 dans lequel seuls les chiens semblent avoir survécu : "Je tenais à cette rencontre avec l’animalité, comme miroir de la nôtre, comme contestation de notre pseudo humanité et du sort souvent cauchemardesque que nous réservons aux animaux dits domestiques. Le premier être vivant à être envoyé dans l’espace fut un chien, la chienne russe Laïka, qui n’a pas survécu à son retour sur terre".