L'histoire originale de The Last Girl est venue au romancier Mike Carey alors qu'il travaillait sur une nouvelle horrifique pour un recueil. C'est lui-même qui a ensuite adapté cette nouvelle pour en faire un scénario, après en avoir parlé à la productrice Camille Gatin. Celle-ci a ensuite passé le mot au réalisateur Colm McCarthy, qui s'est d'emblée montré très intéressé.
La nouvelle originale ne se retrouve que dans les dix premières minutes de The Last Girl. Il a donc fallu développer de nouvelles trouvailles scénaristiques. Mike Carey travaillait également sur un roman en parallèle : "J'ai fini par écrire une première version du film, et puis des chapitres du livre, et puis une deuxième version du film, et d'autres chapitres encore", déclare-t-il.
Bien qu'il s'agisse d'un film de zombies, Mike Carey voulait que les origines de l'apocalypse soient plausibles : "Très en amont du projet, on s'est dit qu'on voulait donner une explication scientifiquement crédible à cette nouvelle apocalypse", développe-t-il. "On a fait des recherches et on est tombé sur un champignon, l'Ophiocordyceps unilateralis, dans un documentaire de David Attenborough, The Secret Life of Plants. Il s'agit d'un parasite qui attaque les fourmis de la forêt tropicale amazonienne. Les spores se déposent sur l'insecte et le champignon se développe dans le corps de la fourmi et prend possession de son système nerveux". Une cause toute trouvée pour un fléau planétaire.
Peu friand des films de zombies, Paddy Considine ne souhaitait pas particulièrement explorer ce genre en tant qu'acteur ; il a toutefois changé d'avis à la lecture du scénario de The Last Girl.
500 jeunes filles ont été auditionnées pour le rôle de Melanie. Sennia Nanua a convaincu Colm McCarthy alors que six jeunes actrices avaient été retenues pour un choix final. "On faisait d'ultimes lectures avec Gemma. Mais je me suis rendu au Television Workshop de Nottingham où l'on découvre beaucoup de comédiens anglais passionnants. Elle était la toute dernière ce jour- là : j'ai compris qu'elle dégageait quelque chose d'unique dès la première scène qu'elle a lue", se remémoire le cinéaste.
Pour The Last Girl, Colm McCarthy cherchait des lieux abandonnés où la nature avait repris ses droits. Une équipe est partie près de Tchernobyl tourner des images, qui ont été mêlées à des prises de vue dans les Midlands. Également, l'hôpital que l'on peut voir dans le film existait déjà et a été découvert par hasard par le régisseur d'extérieurs. "Nous aurions explosé notre budget si nos décorateurs avaient dû concevoir un hôpital pareil", s'enthousiasme le réalisateur. "C'était inimaginable – le papier peint des couloirs qui se décollait, le lierre qui rentrait par les fenêtres… C'était exactement le type d'architecture délabrée qui nous obsédait et sur laquelle on fantasmait depuis le début !".