Margherita Buy joue le rôle d'une réalisatrice de film en pleine tourmente qui s'interroge sur sa vie et sur son rapport au cinéma. Forcément, la tentation d'un parallèle avec Nanni Moretti lui-même est forte, d'autant plus que le cinéaste a souvent tenu au fil des années le rôle principal de ses films, reflet de ses propres angoisses. Lassé de l'expérience, il a fait appel ici à une actrice chevronnée mais reconnait à Mia Madre quelques côtés personnels : "Dans la séquence devant le cinéma de Rome, Capranichetta, (...) c’est comme si je me parlais à moi-même."
C'est lors de la sortie d'Habemus Papam que Nanni Moretti a commencé à réfléchir au récit de Mia Madre, alors même que quelques éléments du film arrivaient pour de vrai au cinéaste. Afin de ne pas rester collé à la surface du réel, le Moretti a choisi de mélanger les temporalités, le rêve et le concret : "Le temps de la narration du film correspond à celui de Margherita, de ses états d’âme où tout cohabite et avec le même sentiment d’urgence", explique t-il. Un personnage féminin écrit à quatre mains par le cinéaste et trois femmes, Gaia Manzini, Chiara Valerio et Valia Santella.
Le deuil, Nanni Moretti l'a déjà mis en scène avec le palmé Chambre du Fils, dans lequel un père de famille voyait son fils mourir dans un accident de plongée. Pour le réalisateur, ce point de départ narratif fut tiré de ses angoisses (imaginaires) à l'idée de la mort d'un proche, là où Mia Madre évoque plus frontalement le décès de sa mère en 2010, durant le tournage d'Habemus Papam.
Dans Mia Madre, Nanni Moretti ne fait pas qu'évoquer son rapport au cinéma, il parle aussi du deuil de sa mère, Agata Apicella Moretti, morte en 2010 après avoir été pendant 33 ans enseignante. Afin de donner plus de profondeur à l'histoire, le cinéaste a essayé de se replonger dans le journal intime qu'il tenait lors de sa mort. Bouleversé par la relecture, il ne s'est rendu compte qu'en fin de tournage n'avoir que très peu relu ou revu quelques oeuvres traitant de la mort, comme Une Autre femme de Woody Allen, Amour de Michael Haneke ou Journal de deuil de Roland Barthes.
Dans Mia Madre, Margherita est en train de tourner un film aux résonnances politiques, alors que son quotidien est chamboulé. Nanni Moretti a fait délibérément le choix d'un film dans le film qui demande au personnage une préparation très structurée et un propos plein de confiance, afin que celui-ci se retrouve d'autant plus désemparé devant la situation qu'il traverse.
Après avoir offert à Michel Piccoli le rôle d'un pape en cavale dans Habemus Papam, Nanni Moretti laisse John Turturro porter la caution internationale du casting. Un choix que le réalisateur n'a pas fait au hasard puisque les deux se connaissaient déjà, le premier ayant proposé à l'époque un rôle de cardinal au second à l'occasion d'Habemus Papam. L'acteur américain parlait un peu l'italien et avait même réalisé un documentaire sur la musique napolitaine intitulé Passione.
Soixante-dix jours de tournage auront été nécessaires. Une période durant laquelle Margherita Buy n'a été absente qu'un seul jour, pour une scène que le cinéaste a finalement coupée au montage !
"Je veux voir l'acteur à côté du personnage". C'est la phrase qu'a toujours incidemment transmise Nanni Moretti à ses acteurs et actrices et qu'il a même fait dire à Margherita Buy lors d'une scène du film. Bien mystérieuse, cette indication semble avoir été reçue aux acteurs, si l'on en croit les propos du réalisateur lui-même : "Je ne sais pas si les acteurs la comprennent, mais à la fin, j’arrive à obtenir ce que j’avais en tête."
Un long plan-séquence montre Margherita marcher avec son frère, Giovanni, à côté d'une file immense. Celle-ci patiente pour la projection des Ailes du désir, long-métrage de Wim Wenders, dans lequel un ange tombe amoureux d'un être humain. Un clin d'oeil aux qualités protectrices de Giovanni envers sa soeur, alors en pleine tourmente personnelle. Afin de s'assurer les droits, c'est Nanni Moretti qui a personnellement contacté Wim Wenders.
Le film fut présenté en compétition au Festival de Cannes 2015 et a fait l'ouverture du festival de la Rochelle.